2型糖尿病中心血管预防范式的转变
近十年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）彻底改变了2型糖尿病（T2D）和心血管疾病（CVD）的管理。具有里程碑意义的临床试验，如EMPA-REG OUTCOME、CANVAS和DECLARE-TIMI 58，无可争议地证明了SGLT2i在减少主要不良心血管事件（MACE）和心力衰竭住院方面的有效性。然而，这些基础证据大多是在已知有动脉粥样硬化性心血管疾病或多个高危因素的人群中生成的。这导致临床实践中通常以高风险分层来确定SGLT2i的适用性。
在现代实践中，相当一部分2型糖尿病患者是较年轻的工作年龄人群，他们尚未根据传统评分系统达到‘高心血管风险’的标准。对于这些患者，SGLT2i与其他二线治疗药物（如二肽基肽酶4抑制剂（DPP4i））相比的相对益处仍然是一个临床不确定的领域。Mori等人最近发表在《欧洲预防心脏病学杂志》上的一项研究通过使用先进的机器学习和目标试验模拟来探讨SGLT2i治疗效果的异质性，填补了这一空白。
亮点
SGLT2i治疗与DPP4i相比，在3年内复合心血管结局的风险降低了0.38个百分点。
机器学习因果森林分析显示，91%被归类为‘低CVD风险’的个体仍预测可从SGLT2i中获得心血管益处。
心脏保护程度与个体患者特征——特别是体重指数（BMI）、血压和空腹血糖——的相关性比与传统综合CVD风险评分的相关性更强。
研究设计和方法
研究人员采用了一个稳健的目标试验模拟（TTE）框架，以最小化观察性研究中的固有偏倚。使用2015年至2023年基于日本全国保险数据库的工作年龄公民数据，该研究分析了150,830名2型糖尿病患者。该队列的平均年龄为54岁，反映了比临床试验中常见的更年轻、以一级预防为重点的人群。
患者被分为两组：开始使用SGLT2i的患者和开始使用DPP4i的患者。主要结局是在3年的随访期内全因死亡、心肌梗死、中风或心力衰竭的复合事件。为了超越‘平均治疗效果’的局限性，研究者应用了一种基于随机森林的因果森林模型——一种机器学习方法——来估计个体水平的治疗效果（ITE）。这使团队能够评估SGLT2i的益处如何根据基线患者特征和传统CVD风险评分而变化。
关键发现：超越平均治疗效果
总体结果支持使用SGLT2i，显示3年风险差异为0.38%（95% CI：0.16–0.61），有利于SGLT2i而非DPP4i。尽管与高风险二级预防试验相比，绝对风险降低可能显得微不足道，但考虑到低风险2型糖尿病人群的数量，对公共卫生的影响是巨大的。
效益的异质性
因果森林分析中最引人注目的发现是患者计算的CVD风险评分与其从SGLT2i中获得的效益大小之间的弱相关性（r = 0.287，P < 0.001）。这表明，主要用于预测动脉粥样硬化事件的传统风险分层工具可能无法完全捕捉到SGLT2i发挥心脏保护作用的代谢和血流动力学机制。
低风险人群分析
在107,425名被识别为低CVD风险的个体中，模型预测91.0%（97,757名个体）仍将通过SGLT2i治疗减少心血管风险。研究确定了即使在这些低风险个体中也能预测更高效益的具体表型标志：较高的体重指数（BMI）、升高的血压和较高的空腹血浆葡萄糖水平。这表明患者的‘代谢负担’可能是启动SGLT2i治疗的一个更敏感的指标，而不仅仅是计算的10年中风或心脏病发作的风险。
专家评论和临床解读
Mori等人的发现挑战了当前以‘风险优先’的方法来处方SGLT2i。传统上，医生被教导优先考虑那些已经通过年龄或既往事件‘赚得’风险的患者。然而，因果森林数据表明，SGLT2i的生理益处——包括利尿、改善心室负荷条件和代谢转变——在疾病进程的早期就非常相关。
机制洞察
效益与较高BMI和血压的相关性强化了SGLT2i不仅仅作为降糖药的假设。它们通过非肾上腺素途径减少内脏脂肪和降低血压的能力使其特别适用于代谢综合征表型的患者，无论其综合CVD风险评分是否已达到‘高风险’阈值。
研究局限性
虽然目标试验模拟是一种复杂的方法，但它仍然是一项观察性研究。残留混杂总是有可能的，尽管使用因果森林和大规模数据有助于缓解这一点。此外，研究人群仅限于工作年龄的日本公民；尽管SGLT2i的生物学机制可能是普遍的，但绝对风险规模和特定生活方式因素可能在其他种族和年龄组中有所不同。
结论：2型糖尿病的精准医疗方法
研究得出结论，SGLT2i的心脏保护作用是异质性的，由个体患者特征而非传统CVD风险评分更好地预测。对于临床医生来说，这意味着2型糖尿病、肥胖和高血压患者的‘低风险’标签不应成为SGLT2i治疗的障碍。相反，我们应该考虑患者的特定代谢特征。通过将SGLT2i的应用扩展到这些‘低风险’但‘高效益’的个体，我们可以在潜在疾病进展到高风险阶段之前预防大量心血管事件。
参考文献
1. Mori Y, Komura T, Adomi M, Yagi R, Fukuma S, Kawakami K, Kondo N, Tsugawa Y, Yabe D, Yanagita M, Inoue K. 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在2型糖尿病中的异质性心血管效应：因果森林和目标试验模拟研究。Eur J Prev Cardiol. 2026 Jan 6;33(1):80-88. doi: 10.1093/eurjpc/zwaf539. PMID: 40889271.
2. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2抑制剂用于2型糖尿病心血管和肾脏结局的一级和二级预防：心血管结局试验的系统回顾和荟萃分析。Lancet. 2019;393(10166):31-39.
3. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. 达格列净与2型糖尿病患者的心血管结局。N Engl J Med. 2019;380(4):347-357.