在2型糖尿病患者中，体重减轻时替西帕肽对肌肉组成的影响：来自SURPASS-3 MRI亚研究的见解

引言

体重管理是2型糖尿病护理的基石，因为持续的体重减轻可以改变疾病的进程，改善血糖控制，并降低心血管风险。然而，显著的体重减少通常伴随着肌肉质量的丧失，可能损害力量和身体功能，尤其是在有肌肉减少症风险的老年成人中。肌肉质量——包括肌肉体积和肌脂肪浸润（脂肪浸润）——是功能结果的关键决定因素。了解抗糖尿病疗法对肌肉组成的影响至关重要，特别是对于诱导显著体重减轻的新药。

替西帕肽是一种双葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA），在2型糖尿病中已显示出显著的体重和脂肪量减少。SURPASS-3试验先前证实了其在血糖控制和体脂分布改善方面优于德谷胰岛素。这项来自SURPASS-3 MRI亚研究的事后分析调查了替西帕肽与骨骼肌组成的关系——具体包括大腿肌肉体积、肌肉体积Z评分（根据性别、身高、体重和BMI调整）和肌肉脂肪浸润——持续52周，并将结果与英国生物银行的人群数据进行对比。

研究设计和方法

SURPASS-3 MRI亚研究是一项国际性的、随机的、开放标签的3期试验，在8个国家的45个中心进行。纳入从未使用过胰岛素的成年患者（≥18岁），患有2型糖尿病并接受二甲双胍±SGLT-2抑制剂治疗，HbA1c 7.0–10.5%（53–91 mmol/mol），BMI ≥25 kg/m²，且脂肪肝指数≥60。参与者（N=296）以1:1:1:1的比例随机分配至每周一次替西帕肽（5 mg、10 mg、15 mg）或每日一次德谷胰岛素。亚研究重点关注基线和第52周有有效MRI扫描的参与者（N=246）。

MRI使用经过验证的自动多图谱分割技术量化大腿肌肉参数：肌肉体积（去脂肌肉体积；体素<50%脂肪分数）、肌肉脂肪浸润（存活肌肉组织中的平均脂肪分数）和肌肉体积Z评分，反映与匹配的英国生物银行标准数据的偏差。从2942名英国生物银行参与者中获取纵向MRI数据，这些参与者的重复成像时间间隔约为两年，用于生成基于人群的模型，预测相对于体重变化的肌肉组成变化。

统计分析包括配对t检验比较组内基线到第52周的变化，协方差分析（ANCOVA）调整基线变量比较替西帕肽合并剂量组与德谷胰岛素，以及配对t检验比较观察到的变化与基于人群的预期变化。亚组分析考察了性别、年龄、基线肌肉组成状态和SGLT-2抑制剂使用情况下的治疗效果。还评估了肌肉组成变化与体重和生物标志物之间的相关性。

主要发现

在246名分析参与者中，平均年龄为56.0岁，中位糖尿病病程为6.7年，平均BMI为33.4 kg/m²，其中60%为男性。基线时，替西帕肽组和德谷胰岛素组的肌肉脂肪浸润、体积和体积Z评分相似。

替西帕肽治疗（所有剂量合并）导致从基线到第52周肌肉脂肪浸润显著减少（平均–0.36个百分点，p<0.0001），肌肉体积减少（–0.64升，p<0.0001），肌肉体积Z评分减少（–0.22 SD单位，p<0.0001），同时伴随显著的体重减轻（约10%减少）。剂量特异性分析确认了5 mg、10 mg和15 mg剂量下的显著变化。相比之下，德谷胰岛素与轻微的体重增加（3.3%）和肌肉体积的轻度增加（0.16升，p=0.043）相关，但肌肉脂肪和体积Z评分无显著变化。

与德谷胰岛素相比，替西帕肽在所有三个肌肉组成参数上均显示出统计学上的显著差异（p<0.01）。相关性分析显示，替西帕肽治疗患者的肌肉体积变化与体重变化密切相关，而肌肉脂肪浸润和体积Z评分表现出较弱但显著的相关性。

结合英国生物银行的数据，替西帕肽引起的肌肉体积减少与体重减轻的人群水平预期一致（平均差异–0.04升，p=0.22），表明这是一种适应性反应而非加速的肌肉损失。值得注意的是，替西帕肽在肌肉脂肪浸润方面的减少显著大于预期的人群变化（平均差异–0.42个百分点，p<0.0001），表明对肌脂肪浸润可能有直接的有益影响。15 mg替西帕肽剂量还显著减少了肌肉体积Z评分（平均差异–0.18 SD，p=0.0016）。

亚组分析显示，女性和老年人（≥60岁）使用替西帕肽时体重减轻更多，但在性别、基线肌肉组成状态或年龄组之间未观察到肌肉组成变化的显著异质性，除了老年人的肌肉体积Z评分减少较多。

肌肉脂肪浸润的变化与代谢生物标志物相关，包括甘油三酯、HDL胆固醇、脂联素和游离脂肪酸，特别是在替西帕肽组，强调了肌肉组成调节的代谢相关性。

专家评论

这项开创性分析采用金标准MRI技术阐明了替西帕肽在2型糖尿病患者体重减轻过程中对肌肉健康的影响，这一特征与基础胰岛素治疗不同。脂肪浸润的改善和肌肉体积的减少符合适应性生理重塑而非病理性的肌肉损失。

机制上，替西帕肽结合了GIP和GLP-1受体激动作用，增强了血糖控制，促进了体重和脂肪量的减少，可能对肌肉代谢产生直接影响。临床前证据表明，GLP-1受体激动剂可改善肌肉葡萄糖摄取和微血管血流，可能保护肌肉功能。肌脂肪浸润的显著减少超过预期的体重减轻效应，暗示了超出单纯热量赤字的有利肌肉组织重塑。

尽管存在强大的MRI量化和大型跨国样本等显著的方法学优势，但局限性包括缺乏功能性肌肉评估、生活方式干扰控制，以及没有与选择性GLP-1激动剂的直接比较。不同的MRI扫描仪和场强可能会引入测量变异，尽管之前的验证减轻了这一担忧。研究人群主要是白人，有中度肥胖和肝脂肪变性风险，可能限制了普适性。

临床意义强调，替西帕肽是一种有效的体重和代谢控制药物，不会增加不成比例的肌肉损失风险。未来的研究整合肌肉功能指标和长期结果将阐明这些肌肉组成变化的功能意义。

结论

在超重或肥胖的2型糖尿病成人中，52周的替西帕肽治疗与大腿肌肉脂肪浸润和肌肉体积的显著减少相关，这与适应性重塑一致，同时伴随显著的体重减轻。与德谷胰岛素相比，替西帕肽对肌肉组成的有利调节可能增强肌肉健康。这些发现丰富了对替西帕肽代谢效应的治疗理解，并支持其在综合糖尿病和肥胖管理中的作用。进一步的研究需要将肌肉组成变化与临床功能结果和长期益处联系起来。

参考文献

Sattar N, Neeland IJ, Dahlqvist Leinhard O, Fernández Landó L, Bray R, Linge J, Rodriguez A. 替西帕肽和2型糖尿病患者的肌肉组成变化（SURPASS-3 MRI）：一项随机、开放标签、平行组、3期试验的事后分析。Lancet Diabetes Endocrinol. 2025年6月；13(6):482-493。doi: 10.1016/S2213-8587(25)00027-0。Epub 2025年4月30日。PMID: 40318682 IF: 41.8 Q1 B1。