亮点
- 司美格鲁肽显著降低了精神分裂症患者（伴有糖尿病前期和肥胖）的糖化血红蛋白 (HbA1c) 0.46%，体重减少超过 9 公斤。
- 81% 的司美格鲁肽治疗组患者达到正常血糖水平 (HbA1c <5.7%)，而安慰剂组为 19%。
- 身体生活质量得到改善，且没有恶化精神症状或心理生活质量评分。
- 胃肠道副作用更常见，但严重不良事件的发生率在两组之间相似。
研究背景
精神分裂症患者由于心血管疾病和代谢并发症（如 2 型糖尿病和肥胖）导致预期寿命大幅降低。尽管第二代抗精神病药物 (SGA) 对精神症状有效，但常加重体重增加和葡萄糖代谢紊乱，加剧这些风险。目前针对这一人群的代谢功能障碍的生活方式和药物干预措施效果有限，需要新的、有针对性的策略来缓解这些不良影响并改善长期预后。
胰高血糖素样肽-1 受体激动剂 (GLP-1 RAs)，如司美格鲁肽，在 2 型糖尿病和肥胖中已显示出显著的降糖、减重和心血管益处。然而，在易感的精神分裂症人群中，尤其是那些伴有糖尿病前期和肥胖的患者，其有效性和安全性在 HISTORI 试验前研究不足。
研究设计
HISTORI 是一项多中心、安慰剂对照、双盲随机临床试验，于 2022 年 1 月至 2024 年 5 月在丹麦两个地区（南丹麦区和西兰区）进行。该试验招募了 154 名年龄在 18 至 60 岁之间的精神分裂症患者，伴有糖尿病前期（定义为 HbA1c 5.7%-6.4%）和超重或肥胖（BMI ≥27 kg/m²），所有患者均接受 SGA 治疗。
参与者以 1:1 的比例随机分配至每周一次皮下注射司美格鲁肽，剂量逐渐增至 1.0 mg/周，持续 8 周，或匹配的安慰剂，持续 30 周。主要终点是 HbA1c 的变化。次要终点包括体重变化、通过简明阳性和阴性症状量表 6 项版本 (PANSS-6) 测量的精神分裂症症状以及通过 SF-36v2 问卷评估的身体和心理生活质量的变化。
关键发现
在 154 名随机分组的患者中（平均年龄 38.3 岁；56.5% 为女性），141 名（91.5%）完成了研究。司美格鲁肽治疗组的 HbA1c 降低了 0.46% 的总血红蛋白（95% CI, -0.56% 到 -0.36%），与安慰剂组相比具有统计学和临床意义，表明血糖状态有显著改善。
体重减少了显著的 9.21 公斤（95% CI, -11.68 到 -6.75），远超安慰剂效应。脂质谱也出现有利变化，高密度脂蛋白胆固醇显著增加（+10.81 mg/dL；P = .007），甘油三酯显著减少（-29.20 mg/dL；P = .03），有利于心血管风险的降低。
重要的是，达到正常血糖水平（HbA1c <5.7%）的患者比例在司美格鲁肽组为 81%，而在安慰剂组仅为 19%（P < .001），表明大多数治疗患者逆转了糖尿病前期。
身体生活质量显著提高（SF-36v2 评分 +3.75 分；P = .001）。重要的是，司美格鲁肽未恶化通过 PANSS-6 评分评估的精神症状，也未影响心理生活质量指标，解决了关于潜在神经精神副作用的担忧。
不良事件主要限于司美格鲁肽组更频繁的胃肠道症状，符合该药物已知的安全性特征。虽然一些司美格鲁肽治疗的患者住院次数更多，但严重不良事件的发生率在两组之间没有显著差异。
专家评论
HISTORI 试验提供了强有力的随机证据，支持司美格鲁肽作为高风险、接受抗精神病药物治疗的精神分裂症患者（伴有糖尿病前期和肥胖）的安全有效的代谢干预措施。HbA1c 和体重的显著降低，结合脂质谱和身体生活质量的改善，突显了该药物在解决导致精神分裂症患者心血管负担过高的代谢并发症方面的潜力。
精神症状未加重尤其令人放心，鉴于之前对 GLP-1 RA 对心理健康影响的担忧。该试验的设计和全面的随访提供了强大的内部有效性，但其外部推广性应谨慎解释，特别是在丹麦以外的人群中。
潜在的局限性包括相对较短的持续时间（30 周），可能无法完全捕捉长期依从性、心血管结局或安全信号。此外，该试验排除了 2 型糖尿病患者，因此其在已确诊糖尿病患者中的适用性仍有待确定。尽管如此，司美格鲁肽的代谢益处的生物学合理性得到了其已知机制的支持，这些机制包括增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素和促进饱腹感，从而导致体重减轻。
结论
HISTORI 随机试验支持在成人精神分裂症患者（接受第二代抗精神病药物治疗并伴有糖尿病前期和超重或肥胖）中使用每周一次的司美格鲁肽。司美格鲁肽显著改善了血糖控制，显著减轻了体重，并提高了身体生活质量，而不会恶化精神分裂症症状或心理生活质量。这些发现为将 GLP-1 受体激动剂纳入精神科人群代谢并发症的管理铺平了道路，这是减少多余发病率和死亡率的重要步骤。
未来的研究应评估长期心血管结局、成本效益和机制途径，以完善这一脆弱群体的治疗算法。
资金和支持
本研究由原研究者提供资金和支持。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，注册号为 NCT05193578。
参考文献
Ganeshalingam AA, Uhrenholt N, Arnfred S, Gæde P, Düring S, Stenager EN, Bünger N, Pedersen AK, Bilenberg N, Frystyk J. Semaglutide Treatment of Antipsychotic-Treated Patients With Schizophrenia, Prediabetes, and Obesity: The HISTORI Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2025 Sep 3:e252332. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2025.2332. Epub ahead of print. PMID: 40900607; PMCID: PMC12409653.