赛沃利替尼联合奥希替尼重新定义MET扩增、EGFR突变NSCLC的二线治疗：SACHI III期试验的见解

亮点

SACHI试验的中期分析揭示了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）管理中的几个关键发现：

• 在第三代TKI初治和意向治疗人群中，赛沃利替尼联合奥希替尼将疾病进展或死亡的风险降低了66%，相较于标准铂类化疗。
• 在第三代TKI初治组中，中位无进展生存期（PFS）几乎翻倍（9.8个月 vs. 5.4个月），总体人群的PFS也显著改善（8.2个月 vs. 4.5个月）。
• 该口服组合的安全性与化疗相当，在3级或更高级别的不良事件方面，为患者提供了一种更便捷的治疗方式。
• 这些结果确立了赛沃利替尼-奥希替尼方案作为EGFR突变、MET扩增NSCLC患者在TKI失败后的潜在新标准治疗。

背景：MET介导的耐药挑战

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已经彻底改变了具有敏感EGFR突变的NSCLC患者的治疗。然而，耐药性的出现仍然是不可避免的临床难题。在各种获得性耐药机制中，间质-上皮转化（MET）基因扩增是最常见的之一，发生在约15%至25%的患者中，这些患者在接受第三代EGFR TKIs如奥希替尼治疗后进展。

MET扩增作为一种旁路信号通路，使肿瘤能够在持续的EGFR抑制下存活。历史上，发展为MET驱动的耐药的患者通常会转用铂类双药化疗，但这种治疗的持久性和毒性有限。迫切需要针对特定生物标志物的策略，同时抑制主要的EGFR驱动因素和次级的MET耐药机制。赛沃利替尼是一种高选择性的MET TKI，与强效的EGFR抑制剂奥希替尼联用，被假设可以克服这种耐药性。

研究设计：SACHI试验框架

SACHI是一项在中国68家医院进行的多中心、随机、活性对照、开放标签的III期试验。该试验针对的是具有局部晚期或转移性EGFR突变阳性NSCLC的成人患者，这些患者在接受先前的EGFR TKI治疗后进展，并且经中心确认为MET扩增。

共有211名患者按1:1的比例随机分配接受口服赛沃利替尼（根据体重每日一次600 mg或400 mg）加奥希替尼（每日一次80 mg）或标准的静脉化疗（培美曲塞加顺铂或卡铂）。随机分组按脑转移的存在、既往使用第三代EGFR TKI的情况以及EGFR突变亚型（19外显子缺失 vs. L858R）进行分层。

主要终点是由研究者根据RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS）。采用层次测试程序，首先关注未接受过第三代EGFR TKI治疗的人群（3G TKI初治），然后是意向治疗（ITT）人群。

关键发现：优越的无进展生存期

截至2024年8月30日的数据截止日期，中期分析显示，靶向组合疗法在统计学上明显优于化疗。

第三代TKI初治人群的疗效

在137名未接受过第三代TKI治疗的患者中，赛沃利替尼-奥希替尼组的中位PFS为9.8个月（95% CI 6.9–12.5），而化疗组为5.4个月（95% CI 4.2–6.0）。这相当于风险比（HR）为0.34（95% CI 0.21–0.56；p<0.0001），代表了显著的临床获益。

意向治疗人群的疗效

这种获益扩展到了整个ITT人群（n=211），包括那些之前对第三代TKI无效的患者。在这个群体中，组合治疗的中位PFS为8.2个月（95% CI 6.9–11.2），而化疗为4.5个月（95% CI 3.0–5.4）。风险比保持一致，为0.34（95% CI 0.23–0.49；p<0.0001）。这些数据表明，无论先前使用的TKI代数如何，组合疗法都是有效的，尽管3G TKI初治患者的绝对获益持续时间可能稍长。

次要终点和亚组一致性

在中期分析时，总生存期数据仍在成熟，但早期趋势和次要终点如客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）也倾向于赛沃利替尼-奥希替尼组。亚组分析表明，获益在关键临床变量中是一致的，包括稳定的脑转移存在和特定类型的EGFR突变。

安全性和耐受性特征

SACHI试验中最令人鼓舞的方面之一是赛沃利替尼-奥希替尼组合的安全性。3级或更严重的治疗相关不良事件（TEAEs）在组合组和化疗组中分别发生在57%的患者中。虽然高级别事件的发生频率相同，但毒性的性质不同。

与靶向组合相关的常见不良事件包括周围水肿、恶心和皮疹，这些是MET和EGFR抑制的特征。相比之下，化疗组经历了更多的血液学毒性，如白细胞减少和贫血，以及疲劳。因不良事件停药的比率在组合组中是可以管理的，这表明该方案在长期使用中比细胞毒性化疗的累积毒性更可耐受。

专家评论：治疗范式的转变

SACHI试验的结果标志着“耐药精准医学”转型的一个里程碑。多年来，肿瘤学界一直在寻求延迟或替代二线化疗的方法。通过确定MET扩增为耐药驱动因素，临床医生现在可以提供一种更有效且对患者来说更可接受的口服替代治疗，而不是IV化疗。

然而，仍有一些考虑事项。该试验仅在中国人群中进行，虽然考虑到亚洲人群中EGFR突变的高发率，这一点高度相关，但仍需在西方队列中进一步验证以确保全球通用性。此外，最佳的MET检测时机——是在首次进展迹象时还是通过液体活检监测——仍然是临床讨论的话题。本试验中使用的中央MET确认强调了临床实践中稳健的生物标志物检测基础设施的必要性。

从生物学角度来看，这种组合的成功强化了“双重阻断”理论：当旁路轨道（MET）被激活时，简单地切换到不同的TKI是不够的；必须同时抑制原始驱动因素（EGFR）和新的逃逸途径（MET），才能实现有意义的肿瘤控制。

结论

SACHI试验的中期分析提供了高水平的证据，证明赛沃利替尼联合奥希替尼在先前接受过TKI治疗后进展的EGFR突变阳性、MET扩增NSCLC患者中优于化疗。由于疾病进展风险降低66%且安全性良好，这种口服方案为传统铂类双药化疗提供了一个有吸引力的替代方案。随着我们向前推进，将常规MET检测纳入进展后诊断工作流程将是识别最有可能从这种创新组合中受益的患者的关键。

资金来源和ClinicalTrials.gov

SACHI试验由和记黄埔医药和阿斯利康资助。该研究已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT05015608。

参考文献

陆舜, 王洁, 杨农, 等. 赛沃利替尼联合奥希替尼对比化疗用于中国晚期EGFR突变阳性、MET扩增非小细胞肺癌：SACHI多中心、开放标签、III期随机对照试验的中期分析. Lancet. 2026;407(10526):375-387. doi:10.1016/S0140-6736(25)01811-2.