重组四价流感疫苗（RIV4）在9-17岁儿童中显示出非劣效免疫原性和可接受的安全性：3期免疫桥接研究结果

亮点

– 一项3期、非随机免疫桥接研究（NCT05513053）比较了9-17岁和18-49岁受试者在2022-23北半球流感季节中对单剂量重组四价流感疫苗（RIV4）的免疫反应。

– 所有四个毒株的血凝抑制（HAI）几何平均滴度（GMT）比值均达到了预设的非劣效标准；各毒株的血清转换差异也符合非劣效标准。

– 在接种后7天内报告的局部和全身反应在儿童/青少年中的发生率低于成人；未报告与疫苗相关的严重不良事件或死亡。

背景

季节性流感在不同年龄组中引起显著的发病率，儿童不仅可能直接患病，还可能成为社区传播的放大器。疫苗接种仍然是预防流感的基石。重组血凝素（HA）流感疫苗是在无鸡蛋培养基中生产的，避免了因鸡蛋适应而引起的HA抗原性变化，特别是对于A(H3N2)毒株。RIV4（重组四价流感疫苗）已在许多地区获得成人使用的许可，但支持儿科使用的数据有限。

研究设计

这是一项在欧洲和美国36个中心进行的3期、开放标签、非随机免疫桥接研究，研究期间为2022-23北半球流感季节（ClinicalTrials.gov NCT05513053）。研究目的是证明9-17岁受试者对一剂RIV4的免疫反应不劣于18-49岁成人的免疫反应。

研究人群

纳入了9-49岁的健康受试者。主要排除标准包括在入组前6个月内接种过流感疫苗，以及在研究疫苗接种前后4周内接种过其他疫苗（允许在入组前后至少2周接种COVID-19疫苗）。该研究共纳入1,308名受试者；1,299名受试者接受了研究疫苗（641名9-17岁，658名18-49岁）。

干预措施和随访

所有受试者均接受了一剂四价RIV，并随访至第181天，在第9天、第29天和第181天进行访视。基线和第29天采集血液样本以评估免疫原性。整个研究期间收集安全性数据，包括接种后7天内的局部和全身反应。

终点和统计标准

主要结局指标为第29天通过血凝抑制（HAI）试验评估的免疫原性：（1）每种疫苗毒株的GMT比值（儿童/成人），非劣效定义为双侧95%置信区间的下限 > 0.667；（2）血清转换率差异，非劣效定义为双侧95%置信区间的下限 ≥ -10%。安全性终点包括局部和全身反应、未征集的不良事件、严重不良事件（SAEs）和特殊关注的不良事件。

主要发现

受试者特征

在1,308名入组受试者中，9-17岁组的平均年龄为13.0岁（标准差2.5），18-49岁组的平均年龄为34.3岁（标准差9.2）。总体上，54%为女性。队列主要为白人（77%），19%为黑人或非裔美国人；11%自认为是西班牙裔或拉丁裔。

免疫原性

在按方案分析集中，第29天的HAI GMT比值（儿童/成人）为：

• A/H1N1: 2.0（95% CI 1.7–2.3）
• A/H3N2: 3.3（95% CI 2.8–3.9）
• B/Victoria: 1.6（95% CI 1.4–1.8）
• B/Yamagata: 1.2（95% CI 1.1–1.4）

所有GMT比值的下限均显著超过了0.667的非劣效阈值，表明9-17岁儿童的体液反应强于或至少与成人相当。

第29天的血清转换率差异（儿童减去成人）为：

• A/H1N1: 1.9%（95% CI -2.8至6.6）
• A/H3N2: -0.6%（95% CI -4.4至3.2）
• B/Victoria: 3.3%（95% CI -1.6至8.1）
• B/Yamagata: 14.3%（95% CI 9.2至19.3）

所有下限均≥ -10%，满足预设的非劣效标准。值得注意的是，B/Yamagata的血清转换差异有利于儿童组，且具有临床相关性，表明青少年的血清转换率更高。

安全性和反应性

两组之间的安全性特征大致相同。接种后7天内报告的局部和全身反应在儿童/青少年中的发生率为44%（274/618；95% CI 40-48），在成人中的发生率为53%（336/635；95% CI 49-57），年轻组的发生率较低。研究期间未报告相关严重不良事件、死亡或特殊关注的不良事件。

专家评论和解读

这项免疫桥接研究表明，单剂量RIV4在9-17岁儿童中产生了稳健的HAI反应，这些反应不劣于甚至优于18-49岁成人。A(H3N2)和A(H1N1)的较大GMT比值与重组技术递送的HA高免疫原性一致，这种技术避免了因鸡蛋适应而引起的抗原性变化，从而削弱某些毒株的反应。

优势

• 多中心、大样本量，疫苗接种率高，主要免疫原性终点的随访接近完整。
• 明确的预设非劣效边界，基线和第29天进行了标准的HAI试验。
• 长达6个月的安全性监测增加了中期耐受性的信心。

局限性和考虑事项

• 开放标签、非随机免疫桥接设计：虽然适合监管桥接，但不能提供儿童临床疗效（实验室确认的流感保护）的证据。
• HAI滴度是保护的替代指标；其与临床效果的相关性可能因年龄和毒株而异，特别是对于A(H3N2)。
• 研究排除了<9岁的儿童和过去6个月内接种过流感疫苗的儿童；因此，研究结果不能外推到婴儿、幼儿或需要两剂初次系列的疫苗初免儿童。
• 人口统计学代表性偏向白人参与者；不同人群中的亚组有效性和安全性需要持续评估。
• 披露了行业资助（赛诺菲）；独立的上市后监测和真实世界有效性研究对于验证这些结果很重要。

监管和临床意义

免疫桥接是当直接疗效试验不切实际时，扩展适应症的一种可接受的监管途径，前提是成人参考人群已建立疗效。9-17岁儿童中稳健的非劣效免疫原性和可接受的安全性支持监管机构考虑RIV4的儿科适应症扩展。在常规儿科使用之前，监管机构可能要求提供额外数据，包括更年轻年龄组、疫苗初免儿童的两剂初次系列、与常规儿科疫苗的联合使用，以及上市后的有效性和安全性监测。

临床医生和政策制定者的实用要点

– 数据表明，RIV4在青少年和较大儿童中诱导了强烈的抗体反应，且短期局部和全身反应少于成人。

– 临床医生应注意，免疫桥接支持免疫原性可比性，但不能替代临床有效性数据；如果授权儿科使用，持续监测和评估真实世界的有效性将非常重要。

– 公共卫生项目在评估儿科流感疫苗选项时，应权衡重组疫苗的理论优势（无鸡蛋适应，H3N2匹配可能更好）与当地可用性、成本和现有鸡蛋或细胞基疫苗的既定性能。

结论

这项3期免疫桥接研究（NCT05513053）发现，单剂量重组四价流感疫苗在9-17岁儿童中的HAI反应不劣于18-49岁成人，且具有可接受的安全性特征，年轻组的局部和全身反应较少。这些结果为监管机构考虑在青少年和较大儿童中使用RIV4提供了强有力的免疫学基础，同时强调了需要更多关于更年轻年龄组、临床有效性和真实世界安全性的数据。

资金来源和ClinicalTrials.gov

资金来源：赛诺菲。

ClinicalTrials.gov标识符：NCT05513053。

参考文献

Folegatti PM, Pepin S, Tabar C, Fries K, Talanova O, See S, Essink B, Bertoch T, Drazan D, Natalini Martínez S, Konieczny M, Kaas‑Leach K, De Bruijn I. 重组流感疫苗在儿童、青少年和成人中的免疫原性和安全性比较：3期免疫桥接、开放标签、非随机研究结果。Lancet Infect Dis. 2025年10月；25(10)：1097-1105。doi: 10.1016/S1473-3099(25)00153-7。Epub 2025年5月21日。PMID: 40412421。

ClinicalTrials.gov. 9-49岁受试者RIV4研究。NCT05513053。https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05513053