亮点
- 高剂量灭活流感疫苗 (HD-IIV) 显著降低65岁及以上成人的心血管和呼吸系统住院风险，相较于标准剂量 (SD-IIV)。
- 无论是否患有糖尿病，HD-IIV 的益处是一致的，支持其广泛的临床应用。
- 亚组分析显示，病程超过5年的老年糖尿病患者可能从HD-IIV中获得更大的心血管和呼吸系统保护 (rVE 20.4%)。
- 这些发现强化了疫苗接种作为高危代谢人群心血管事件二级预防的关键策略的作用。
背景
流感感染不仅仅是呼吸道疾病；它是一种全身性炎症触发因素，显著增加急性心血管事件和代谢失稳的风险。对于老年人，特别是糖尿病患者，这种风险因免疫衰老——与年龄相关的免疫功能下降——和慢性高血糖而加剧，后者损害中性粒细胞功能和T细胞介导的反应。历史上，糖尿病患者表现出更高的流感相关并发症发生率，包括肺炎、心肌梗死和心力衰竭加重。
虽然高剂量灭活流感疫苗 (HD-IIV) 含有标准剂量疫苗 (SD-IIV) 四倍的抗原含量，已被证明可以提高抗体滴度并减少实验室确诊的流感病例，但其对糖尿病亚组严重临床结局的影响一直是临床研究的热点。DANFLU-2 试验旨在通过实用的大规模随机方法解决这一证据缺口，特别调查增加的抗原负荷是否能减少这一脆弱人群的住院率。
主要内容
DANFLU-2 试验：方法创新
DANFLU-2 是实用临床试验设计的一个里程碑。该研究在2022/2023至2024/2025流感季节在丹麦进行，利用丹麦全面的全国健康登记系统以高精度跟踪结果。此次二次分析重点关注了332,438名65岁或以上的参与者，其中13.2% (n=43,881) 被诊断为糖尿病。1:1随机分配至HD-IIV或SD-IIV，使得能够对实际临床终点（即住院）进行稳健比较，而不仅仅是替代免疫原性标志物。
相对疫苗有效性 (rVE) 跨结果
二次分析的主要发现强调了HD-IIV在预防严重发病率方面的优越性。对于整体队列，HD-IIV与心血管和流感特异性住院的统计学显著减少相关。按糖尿病状态分层后，结果仍然非常一致：
- 心血管和呼吸系统住院： 在糖尿病组中，rVE为7.4% (95% CI, -2.5% 至 16.3%)，而在非糖尿病组中为5.3% (95% CI, 0.4% 至 10.0%)。交互P值 (0.69) 表明基于糖尿病存在与否的疫苗性能没有显著差异。
- 心血管住院： 接受HD-IIV的糖尿病患者心血管相关入院减少了12.0% (95% CI, -0.9% 至 23.3%)，显示出比非糖尿病组 (rVE 6.0%) 更大的益处趋势。
- 流感住院： 最显著的益处是在预防实验室确诊的流感入院方面，糖尿病组的rVE为41.6%，而非糖尿病组为44.3%。
糖尿病病程的影响
此次分析中最具有临床相关性的发现之一是疫苗效果受糖尿病病程的影响。在病程超过5年的参与者中，HD-IIV表现出强劲的rVE，为20.4% (95% CI, 5.3% 至 33.1%)，用于预防心血管和呼吸系统住院。相反，在病程较短（少于5年）的患者中，rVE几乎可以忽略不计 (-0.4%)。这表明，随着糖尿病累积负担的增加——可能是由于进展性的微血管和大血管损伤以及累积的免疫耗竭——HD-IIV中的额外抗原对于维持临床保护变得越来越重要。
机制见解：为什么高剂量在糖尿病中重要
这些发现的生物学理由在于“炎症老化”概念。糖尿病加速血管老化并促进促血栓形成状态。流感感染作为一种生理应激源，可能会破裂易损斑块或诱发需求缺血。通过为衰老的免疫系统提供更强烈的刺激，HD-IIV可能诱导更广泛且持久的中和抗体反应和更强的记忆T细胞激活。这不仅防止了肺炎，还减轻了通常导致急性冠脉综合征和糖尿病患者心力衰竭的全身性细胞因子风暴。
专家评论
DANFLU-2二次分析提供了高质量的随机证据，支持在老年人中优先使用HD-IIV，无论其代谢状况如何。对于临床医生而言，关于糖尿病病程的数据尤其引人注目。这表明我们最“脆弱”的糖尿病患者——那些已经管理疾病多年的人——从高剂量配方中获益最大。
从政策角度来看，尽管HD-IIV比SD-IIV更昂贵，但减少心血管住院（众所周知的成本高昂）可能会在老龄化国家中呈现出成本效益的有力案例。研究的一个局限性是其开放标签设计；然而，使用注册验证的住院等硬终点显著降低了观察者偏倚的风险。此外，试验的实用性确保了这些结果在标准临床实践中高度可推广。
关于最佳接种时间的争议仍然存在，是否需要更高剂量或佐剂配方来治疗HbA1c控制不佳的患者仍有待探讨。然而，目前的数据强烈表明，抗原含量增加4倍是保护糖尿病患者心脏和肺部免受流感季节影响的重要步骤。
结论
高剂量灭活流感疫苗在减少65岁及以上成人严重临床结局方面优于标准剂量疫苗。这一益处完全扩展到糖尿病患者，其中预防心血管和呼吸系统住院至关重要。临床医生应优先考虑为老年人使用HD-IIV，特别是那些长期患有糖尿病的患者，以减轻季节性发病率和死亡率的重大风险。未来的研究应探讨其他增强型疫苗（如佐剂或重组版本）是否具有类似益处，并调查重复高剂量疫苗接种对心血管健康轨迹的长期影响。
参考文献
- Nielsen AB, et al. 高剂量与标准剂量流感疫苗在老年糖尿病患者中的效果：DANFLU-2随机临床试验的二次分析。JAMA Intern Med. 2026;186(3):311-320. PMID: 41525066。
- DiazGranados CA, et al. 高剂量流感疫苗在早期人体临床试验中的效果。N Engl J Med. 2014;371(7):635-645. PMID: 25119609。
- Foppa IM, et al. 美国流感疫苗接种避免的死亡人数。Vaccine. 2015;33(26):3003-3009. PMID: 25935519。
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