黄热病疫苗分剂量接种在婴儿中未达到非劣效性：为何成人数据不能外推至儿科人群

试验亮点

该研究提供了关于黄热病疫苗在儿科人群中最低有效剂量的关键证据。主要亮点包括：

• 17D-204黄热病疫苗的低剂量（500 IU）方案未能达到与标准剂量相比的-10%非劣效性边界，对象为9-12个月大的婴儿。
• 500 IU剂量组的血清转换率为93%，而标准剂量组为99%，这在免疫原性方面存在显著的临床差距。
• 两组的安全结果相当，没有严重的不良事件归因于疫苗接种。
• 目前世界卫生组织（WHO）建议在疫情爆发时使用分剂量接种，但不应扩展到常规婴儿免疫计划中。

背景：疫苗短缺的挑战

黄热病仍然是撒哈拉以南非洲和热带南美洲的主要公共卫生威胁。尽管存在一种高效的减毒活疫苗（17D），但在大规模疫情爆发期间，全球供应链经常难以满足需求。这种短缺导致世界卫生组织（WHO）推荐在紧急情况下使用分剂量接种——使用的剂量仅为标准剂量的五分之一——以扩大成人的疫苗覆盖率。

成人临床数据显示，低至500 IU的分剂量可以诱导与标准剂量（通常>13,000 IU）非劣效的保护性免疫力。然而，儿科免疫系统是独特的。婴儿不仅仅是小号的成人；他们的免疫反应受到母传抗体的过渡、不成熟的固有免疫系统以及不同的T细胞和B细胞记忆基线的影响。在这项研究之前，启动婴儿对黄热病的免疫反应所需的最低有效剂量尚不清楚，为WHO扩大免疫规划（EPI）造成了重要的证据缺口。

研究设计和方法学

为了解决这一不确定性，研究人员在肯尼亚和乌干达的两个中心进行了随机、双盲、非劣效性试验。研究目标是一个易感且免疫学上关键的人群：9-12个月大、无黄热病疫苗接种或感染史的婴儿。参与者以1:1的比例随机分配接受达喀尔巴斯德研究所17D-204疫苗的标准剂量或500 IU分剂量。

重要的是，研究设计反映了实际临床实践，与麻疹-风疹（MR）疫苗联合使用，这是许多国家免疫计划的标准做法。主要结局是在接种后28天的血清转换率。血清转换定义为从基线开始中和抗体滴度增加四倍或更多，使用金标准50%斑块减少中和试验（PRNT50）测量。非劣效性边界的预设值为95%置信区间（CI）下限的-10个百分点。

关键发现分析：未能达到非劣效性

该试验在2021年10月至2023年6月期间招募了420名婴儿。在意向治疗人群中，结果明确但令人失望。标准剂量组的血清转换率为99%（179名婴儿中有177名）。相比之下，500 IU剂量组的血清转换率为93%（179名婴儿中有166名）。

血清转换率的绝对差异为-6.15个百分点。然而，95% CI范围为-10.27至-2.02。由于该区间的下限（-10.27）超过了预定义的非劣效性阈值-10%，因此500 IU分剂量不能被视为与标准剂量非劣效。

免疫原性的定量分析

虽然单独来看93%的血清转换率似乎很高，但在像黄热病这样高致命性的疾病背景下，与标准护理相比6%的效力下降具有临床意义。此外，500 IU剂量组的中和抗体几何平均滴度（GMTs）较低，这不仅意味着响应的婴儿较少，而且那些响应的婴儿可能具有较弱的免疫特征，可能影响长期保护的持续时间。

安全性和耐受性概况

从安全性角度来看，500 IU剂量耐受良好。研究记录了12例严重不良事件（SAEs）——分剂量组8例，标准剂量组4例。临床审查确定所有SAE均与研究疫苗无关，涉及研究地区常见的儿童疾病，如疟疾和呼吸道感染。没有出现疫苗相关神经毒性病（VAND）或内脏毒性病（VAVD）病例，确认即使在不同剂量下，17D-204菌株的安全性仍然优秀。

专家评论：为何婴儿需要全剂量

500 IU剂量在婴儿中未能达到非劣效性标准，这与成人之前的发现形成鲜明对比。几种免疫机制可能解释这一差异。首先，婴儿免疫系统可能需要更高的病毒颗粒阈值，以成功引发必要的有限感染，这对于减毒活17D疫苗诱导记忆是必需的。而成人拥有更成熟且已预先启动的固有免疫系统，较小的接种量可能足以触发足够的适应性反应。

其次，即使在9-12个月大时，母传抗体的干扰也不能完全排除。如果残留的母传抗体中和了一部分分剂量，剩余的病毒载量可能低于成功复制和随后免疫识别所需的阈值。最后，与麻疹-风疹疫苗联合使用虽然实用，但引入了潜在的免疫干扰，这在使用较低抗原负荷的黄热病成分时可能更为明显。

结论和临床意义

这项试验的结果对全球卫生政策和儿科实践有直接的影响。结果清楚地表明，黄热病疫苗在婴儿中的最低有效剂量高于在成人中有效的500 IU阈值。因此，分剂量接种不应用于WHO扩大免疫规划的常规婴儿免疫。

对于临床医生和政策制定者来说，信息是明确的：虽然分剂量接种在急性疫苗短缺期间管理成人人群方面仍是一项重要工具，但保护最年轻和最脆弱的群体需要完整的标准剂量。未来的研究或许应调查中间剂量（例如一半或三分之一），以确定是否存在中间地带，但在这些数据可用之前，标准剂量仍然是儿科预防黄热病的不可谈判的金标准。

资金和临床注册

本研究由欧洲和发展中国家临床试验伙伴关系（EDCTP）和惠康信托基金资助。该研究在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04059471。

参考文献

1. Kimathi D, Juan-Giner A, Bob NS, et al. 低剂量黄热病疫苗接种在婴儿中的效果：一项随机、双盲、非劣效性试验。Lancet. 2026;407(10527):497-504. doi:10.1016/S0140-6736(25)02069-0。

2. 世界卫生组织。黄热病疫苗分剂量作为剂量节省策略：WHO建议。WHO周报。2016。

3. Vannice K, et al. 黄热病疫苗分剂量：系统回顾和荟萃分析。Vaccine. 2018。