指南推荐的中高强度体力活动对表型阴性心脏肌病变异携带者安全且有益

亮点

关键点

– 在84,699名英国生物银行参与者（3,979名G+P-携带者）中，通过1周加速度计数据和8年中位随访时间，较高的中高强度体力活动（MVPA）与房颤（AF）、心力衰竭（HF）、心肌梗死（MI）和卒中的较低发病率相关，无论基因型如何。
– 对于G+P-携带者，每周大约100-400分钟的MVPA与主要心血管结局的最低风险估计值相关；与零活动相比的风险比（HRs）包括：AF 0.68（95% CI 0.58–0.79），HF 0.58（0.47–0.71），MI 0.49（0.24–1.00），和卒中 0.35（0.12–0.99）。
– 心脏重塑的CMR指数（左室大小和左室质量）在携带者和非携带者中与MVPA的关系相似。较高的MVPA与G+P-携带者恶性室性心律失常（VAs）的增加风险无关。

背景和临床背景

遗传学的进步使得越来越多地识别出携带与遗传性心脏肌病（如肥厚型心脏肌病 [HCM]、扩张型心脏肌病 [DCM]、致心律失常右室心脏肌病 [ARVC]）相关的致病或可能致病变异的个体。这些基因型阳性、表型阴性（G+P-）的个体面临临床困境：体力活动带来广泛的心血管和一般健康益处，但高强度运动被认为会增加某些遗传性心脏肌病（尤其是ARVC）的疾病表现和心律失常风险。因此，临床医生和患者必须在已知的指南推荐MVPA的好处和G+P-携带者疾病进展的不确定风险之间进行权衡。

直接比较常规MVPA对G+P-与非携带者人群心血管结局和心脏结构影响的观察数据有限。Ajufo等人的研究（JAMA Cardiol, 2025）利用英国生物银行的加速度计测量活动和基因组数据来填补这一空白。

研究设计和方法

这是一项基于人群的队列分析，研究对象为英国生物银行参与者，这些参与者有全基因组测序数据、1周腕部加速度计测量的体力活动数据，且无现患心力衰竭、房颤、诊断的心脏肌病、既往恶性室性心律失常或植入式心律转复除颤器（ICD）。招募时间为2013年2月至2015年12月，22个英国评估中心参与。临床结局的中位随访时间为8.0年（IQR 7.5–8.5）。数据分析时间为2024年3月至2025年6月。

暴露因素：通过腕部加速度计客观测量的每周中高强度体力活动（MVPA）分钟数。

结局指标：新发心血管事件（AF、HF、MI、卒中）、心脏磁共振（CMR）测量的心脏重塑指标（如左室容积和质量）以及心脏肌病发病和恶性室性心律失常的替代临床结局。分析比较了G+P-携带者与基因型非携带者之间的关联，并考察了不同MVPA量的剂量-反应关系。

协变量包括标准的人口统计学和临床危险因素。亚组分析考察了不同变异组（DCM-、HCM-和ARVC相关变异）。

主要发现

人口和暴露因素

– N = 84,699名参与者；平均年龄62 ± 8岁；57%为女性。
– 通过全基因组测序确定N = 3,979名G+P-携带者。
– MVPA从单周加速度计佩戴数据中客观得出。

主要临床结局

– 较高的MVPA与整个队列和G+P-携带者中主要心血管结局的较低发病率相关。
– 在多变量模型中，G+P-携带者在最佳MVPA水平（与零活动相比）的风险比（HRs）为：
– AF: HR 0.68 (95% CI 0.58–0.79)
– HF: HR 0.58 (95% CI 0.47–0.71)
– MI: HR 0.49 (95% CI 0.24–1.00)
– 卒中: HR 0.35 (95% CI 0.12–0.99)

– G+P-携带者中大多数结局的最低风险估计值集中在每周100至400分钟的MVPA范围内——这一范围与常用的体力活动目标（如每周150-300分钟中等强度活动）重叠。

心脏结构和重塑（CMR亚组）

– 在有CMR成像的参与者中，较高的MVPA与左室容积和左室质量的适度增加相关——这种模式符合生理重塑。
– G+P-携带者与非携带者之间MVPA相关重塑的幅度和方向相似，表明在所研究的MVPA范围内，携带者没有不成比例的不良结构重塑。

心脏肌病发病和室性心律失常

– 对于G+P-携带者，较高的MVPA与较低的新发临床心脏肌病风险相关（最佳MVPA水平与零活动相比的HR为0.03；95% CI, 0.00–0.98）。该估计值置信区间较宽，可能反映了事件数量较少。
– 没有证据表明较高的MVPA增加了恶性室性心律失常的风险（例如，在400分钟MVPA与零活动相比的HR为0.98；95% CI, 0.83–1.14）。

变异亚组分析

– 总体模式在与DCM、HCM和ARVC相关的变异中基本一致。
– 由于ARVC相关变异的数量较少，精确度有限，因此对该组的发现应谨慎解读。

统计和临床解释

– 关联经过多重协变量调整；在活跃与不活跃参与者之间观察到的益处通常表现为30-50%的相对风险降低。
– 对于MI和卒中，置信区间较宽，反映了事件数量较少和部分结局的精确度较低。

优势

– 大样本量，通过基因组测序识别携带者，使用客观的加速度计数据而非自我报告，以及在相当大的亚组中有CMR数据。
– 长期随访（中位8年）并通过链接的健康记录进行临床结局的判定。
– 直接比较基因型携带者与非携带者之间的MVPA关联，解决了临床上相关的问题。

局限性

– 观察性设计：尽管进行了多变量调整，但仍可能存在残余混杂和逆向因果关系。活跃参与者在未测量的方面（健康行为、医疗保健可及性）可能有所不同，从而影响结局。
– 加速度计数据代表1周的时间快照；活动模式可能在长期随访中发生变化。
– 英国生物银行参与者比普通人群更健康、社会经济地位更高，这可能限制了普遍性。
– 一些结局（新发心脏肌病、恶性VAs）的事件数量较少，ARVC相关变异的携带者数量有限，导致置信区间较宽和这些终点的估计不精确。
– 该研究评估的是典型休闲和习惯活动范围内的MVPA；它未测试重复高强度竞技训练或长期极限耐力暴露的效果，后者可能对某些遗传性心脏肌病有不同的风险。

专家评论和临床意义

这项研究解决了一个重要的临床不确定性：是否应该因为担心诱发疾病表达或心律失常事件而劝阻基因型阳性、表型阴性的个体进行常规MVPA？数据提供了令人放心的证据，在这个中年英国人群中，指南推荐范围内的MVPA（甚至略高于此范围）与心血管益处相关，而与G+P-携带者过度不良重塑或心律失常事件无关。

临床实践的意义

– 对于G+P-个体，常规咨询可以强调指南推荐的MVPA（通常每周150-300分钟中等强度活动或等效活动）的心血管和一般健康益处。
– 临床决策应个体化。心电图、影像学、症状、家族猝死史、变异的具体情况（基因、变异致病性）以及患者目标（如娱乐锻炼与精英竞赛）应指导咨询。
– 该研究并未提供证据支持所有G+P-携带者无条件参与持续高强度竞技运动，特别是那些与ARVC相关的变异，此前的证据表明，耐力运动可能会增加其疾病表现。

机制考虑

– 载体和非载体之间相似的生理重塑模式（左室容积和质量增加）表明，普通的MVPA驱动的是预期的适应性心脏变化，而不是病理重塑。
– MVPA减少心血管代谢事件的潜在机制（如改善血压、血脂谱、胰岛素敏感性、体重和内皮功能）同样适用于携带者和非携带者，可能解释了观察到的风险降低。

研究和实践差距

– 需要前瞻性研究追踪年轻G+P-队列的长期活动模式和新发表型转化，特别是那些参与高强度训练的个体。
– 需要更大样本量的变异特异性分层研究（如ARVC中的PKP2或桥粒蛋白变异与HCM中的肌节蛋白变异）以细化基因特异性建议。
– 随机试验（可行性和安全性）在基因型阳性人群中进行锻炼是有意义的，但由于难以实施，实际的前瞻性登记可能是可行的替代方案。

结论

在这项大型、特征良好的队列中，符合当代指南推荐范围的客观测量MVPA与较低的主要心血管结局风险和相似的结构重塑模式相关，G+P-心脏肌病变异携带者与非携带者相比无差异。在所研究的MVPA范围内，较高的MVPA与携带者恶性心律失常风险增加无关。这些发现支持建议G+P-个体，指南推荐的MVPA可能是有益的且不明显有害，同时强调个体化咨询、表型监测，并对极端竞争训练保持谨慎，直到有更多数据可用。

资金和clinicaltrials.gov

资金和试验注册详情如原始文献所述：Ajufo E, Kany S, Jurgens SJ, et al. Physical Activity and Cardiovascular Outcomes in Phenotype‑Negative Cardiomyopathy Variant Carriers. JAMA Cardiol. 2025. 详见原始文章获取详细的资助和披露信息。本观察性分析未在clinicaltrials.gov注册。

参考文献

1. Ajufo E, Kany S, Jurgens SJ, Churchill TW, Guseh JS, Aragam KG, Nauffal V, Pirruccello JP, Choi SH, Lakdawala NK, Ho CY, Ellinor PT, Khurshid S. Physical Activity and Cardiovascular Outcomes in Phenotype‑Negative Cardiomyopathy Variant Carriers. JAMA Cardiol. 2025 Nov 8:e254466. doi:10.1001/jamacardio.2025.4466. PMID: 41205222; PMCID: PMC12596747.

2. Doherty A, Jackson D, Hammerla N, et al. Large scale population assessment of physical activity using wrist worn accelerometers: The UK Biobank study. Nat Commun. 2017;8:15012. doi:10.1038/ncomms15012.

3. World Health Organization. WHO Guidelines on physical activity and sedentary behaviour. 2020. 可从 https://www.who.int/publications/i/item/9789240015128 获取（访问日期：2025年）。