帕金森病遗传学的多祖源差异：一项关注致病变异与风险变异及其转化意义的观察性研究

要点

• 帕金森病的不同致病变异和风险变异在不同祖源人群中的分布差异显著，其中阿什肯纳兹犹太人和非洲祖源人群的变异频率差别尤为明显。

• GBA1 和 LRRK2 的风险变异广泛存在于多种祖源人群中，但呈现出具有祖源特异性的富集模式，从而影响疾病风险及治疗靶向。

• 在多数祖源人群中均检出了携带双等位基因 PRKN 致病变异的个体，包括拷贝数变异（CNVs），提示遗传筛查中应重视结构变异。

• 将遗传学研究范围扩展至欧洲队列之外，对于提高诊断精准度以及促进基于基因型的帕金森病治疗的公平开发与应用至关重要。

背景

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种进行性神经退行性疾病，以运动症状和非运动症状为特征，随着人口老龄化，其全球疾病负担持续上升。对其遗传结构的认识，对于阐明病理生理机制及开发靶向干预措施具有关键意义。历史上，遗传学研究主要纳入欧洲祖源个体，这限制了研究结果及治疗启示在多元人群中的推广性。GBA1 和 LRRK2 等基因中的遗传变异已知会影响 PD 风险和进展，并且是新兴临床试验的靶点。弥补这一知识缺口，需要开展全面的多祖源遗传分析，以指导全球临床实践并促进研究公平。

重点内容

研究设计与研究人群

全球帕金森病遗传学计划（Global Parkinson’s Genetics Program，GP2）第11次数据发布（2025年12月）提供了一项独特的回顾性、横断面、多祖源数据集，共纳入99,783名个体，其中包括58,559名已诊断 PD 患者和41,224名对照。研究采用基于参考人群推断的方法，界定了11种遗传推断祖源：非洲、非洲混合祖源、阿什肯纳兹犹太、拉丁美洲及美洲原住民、中亚、复杂混合、东亚、欧洲、芬兰、中东和南亚。PD 诊断遵循公认的英国脑库标准或运动障碍学会（Movement Disorder Society，MDS）标准，确保各队列的临床有效性。该稳健的抽样策略提高了代表性不足人群的覆盖率（29%为非欧洲/阿什肯纳兹犹太人群），增强了与全球多元人群相关的分析价值。

研究的遗传变异

本研究系统评估了帕金森综合征相关基因中的致病变异和风险变异，包括拷贝数变异（CNVs），并依据 MDS 工作组命名法进行分类，覆盖了 GBA1、LRRK2、SNCA、VPS35 等经典 PD 基因，以及 RAB32、PINK1、PRKN 等较罕见的致病位点。分析整合了基因组测序、外显子测序和芯片分型等多种检测方式，从而能够对传统单核苷酸变异及结构变异进行高分辨率变异识别。

不同人群中的变异分布

约2.1%的 PD 病例携带已知致病变异，且不同祖源之间差异明显：非洲祖源人群为0.4%，阿什肯纳兹犹太人群为10.7%。这一结果提示某些人群中可能存在不成比例的疾病负担以及潜在的创始效应。影响 GBA1 和 LRRK2 基因的风险变异较为常见，整体上在11.8%的 PD 病例和8.7%的对照中检出，但在不同祖源间的频率和谱系差异显著。值得注意的是，GBA1 风险变异总体最常见，但其患病率差异很大——东亚人群为4.1%，而非洲祖源人群高达52.9%。

LRRK2 变异谱呈现明显的祖源特异性富集：阿什肯纳兹犹太人群和中东人群的致病变异频率最高，分别为10.7%和4.4%；而东亚人群则以风险变异为主，频率为12.6%。这些数据强调了遗传风险景观并非均一一致，并提示临床遗传检测和靶向治疗需要考虑祖源差异。

双等位基因 PRKN 致病变异，包括涉及缺失和重复的常见 CNVs，在除阿什肯纳兹犹太人群之外的大多数祖源中均有检出。中东人群的携带频率最高，为1.3%；其他人群则均低于1%。这进一步凸显了在鉴别诊断性遗传检测中开展结构变异筛查的重要性。

转化医学意义

PD 在不同祖源人群中的基因组变异差异，深刻影响精准医学策略的设计与适用性。针对 GBA1 和 LRRK2 变异携带者的临床试验主要聚焦欧洲和北美队列，这限制了其在其他人群中的可推广性和潜在获益。已证实的异质性表明，研究中纳入多样祖源具有必要性，有助于开发更公平的诊断工具、生物标志物谱和基于基因型的治疗方案。

例如，GBA1 突变在不同祖源中的广泛分布但变异谱各异，提示遗传筛查和试验入组应采用考虑祖源差异的检测面板。LRRK2 风险变异在东亚人群中的高频出现，则提示有必要进一步研究种族特异性的致病机制和治疗反应。

这些发现还支持增加适应多元人群的遗传咨询资源，并强调在临床筛查流程中整合 CNV 分析，尤其是 PRKN 相关分析的重要性。

专家点评

这一开创性的多祖源遗传研究，在具有全球代表性的背景下推进了我们对 PD 发病机制的认识。对共同遗传基础及人群特异性变异谱的同时确认，进一步细化了我们对遗传风险与致病性的理解，这对于个体化诊断和治疗至关重要。

其局限性包括回顾性设计以及测序方式不一，这可能影响变异检出的敏感性。尽管样本量较大，但与欧洲队列相比，部分祖源人群仍代表性不足，因此仍需持续开展招募与数据共享工作。

运动障碍学会及其他机构的指南日益强调 PD 的遗传检测；本研究提示应纳入祖源特异性考量，以避免误分类并确保临床获益。研究还强调应更加关注结构变异，尤其是 PRKN CNVs，因为这些变异在某些人群中可能被低估。

从机制层面看，数据提示变异的外显率和功能影响可能随遗传背景而异，因此有必要开展功能基因组学研究和纵向表型研究，以阐明疾病修饰因素。

结论

这项全面的多祖源遗传研究系统描绘了帕金森病致病变异和风险变异的异质性格局，突出显示不同人群之间存在显著差异。研究结果强调了当前研究公平性和治疗靶向方面的关键缺口，说明开展包容性的全球遗传学计划势在必行。

未来方向包括扩大人群招募、将多基因风险评分与环境修饰因素整合，并推进机制研究，以指导符合文化背景的精准医学实践。这些努力将提高诊断准确性，阐明疾病生物学的祖源多样性，并促进全球范围内有效的、基于遗传信息的帕金森病治疗可及性。

参考文献

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