重新评估死亡风险：低载脂蛋白B和低密度脂蛋白胆固醇水平在心血管健康中的悖论

亮点

• 低载脂蛋白B (apoB) 和低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 独立与普通人群中全因死亡率和心血管死亡率风险增加相关。
• LDL-C 与死亡率之间的风险关系表现出非线性动态，而 apoB 则显示复杂的剂量-反应模式。
• apoB 和 LDL-C 的联合评估细化了死亡风险分层，特别强调了低脂质值的风险增加。

研究背景和疾病负担

心血管疾病 (CVD) 仍然是全球主要的死亡原因，血脂异常是其主要可改变的风险因素。低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 被公认为心血管疾病预防策略中的关键目标。然而，载脂蛋白B (apoB)，作为致动脉粥样硬化脂蛋白的主要结构蛋白，因其直接量化致动脉粥样硬化颗粒的数量而不考虑其胆固醇含量，越来越被认为是更精确的脂质相关心血管风险标志物。

尽管高 LDL-C 和 apoB 水平与心血管风险增加有关，但新证据表明，这些标志物的极低水平可能悖论性地与不良结果相关。然而，综合分析 apoB 和 LDL-C 与心血管和全因死亡率的关系的研究有限。理解这些关系对于临床实践中精细化脂质管理和死亡风险评估至关重要。

研究设计

这项前瞻性队列研究利用了 2005-2016 年全国健康和营养检查调查 (NHANES) 中 15,380 名参与者的数据。该队列包括中年人群，中位年龄为 46 岁，男性略多（51.8%）。基线测量包括 LDL-C 和 apoB 浓度。死亡结局——包括全因、心血管疾病 (CVD) 和脑血管死亡——在中位随访约 8.5 年（101.0 个月）内进行了跟踪。

研究人员使用调整了多个混杂因素的 Cox 比例风险回归模型来估计与不同 LDL-C 和 apoB 水平相关的死亡风险比 (HR)。此外，应用限制性立方样条方法探索剂量-反应关系，捕捉潜在的非线性关联。分析包括按 apoB 水平分层，以评估这两个脂质标志物与死亡风险之间的相互作用。

主要发现

随访期间，1,771 名（8.8%）参与者死亡，其中 443 名（2.1%）死于心血管原因，109 名（0.5%）死于脑血管疾病。研究发现，低 apoB (<90 mg/dL) 和低 LDL-C (<70 mg/dL) 水平独立与全因死亡率和心血管死亡率增加相关。

具体而言，多变量调整后的风险比表明，低 LDL-C 与全因死亡率增加 66% (HR 1.66, 95% CI 1.33–2.06) 和心血管死亡率增加 65% (HR 1.65, 95% CI 1.12–2.43) 相关。虽然脑血管死亡率也有所升高 (HR 2.13)，但置信区间 (1.01–4.49) 表明这一差异具有边缘显著性。

低 apoB 显示出类似的趋势，与全因死亡率显著增加 (HR 0.79, 95% CI 0.69–0.89) 相关，但与心血管或脑血管死亡率无独立相关性。值得注意的是，限制性立方样条分析显示，LDL-C 与全因死亡率呈非线性关联 (非线性 P <0.05)，但与心血管死亡率呈线性关系。apoB 对两种结果均表现出非线性的剂量-反应模式，强调了复杂的生物学相互作用。

Restricted cubic spline curves of the risk for all-cause (A) and cardiovascular (B) mortality according to the dose-response associations between apoB and LDL-cholesterol.

在联合分层中，低 apoB 和 LDL-C 水平低于 100 mg/dL 的参与者死亡风险最高。与 apoB <90 mg/dL 且 LDL-C 在 100–129 mg/dL 之间的个体相比，LDL-C <70 mg/dL 的个体全因死亡率风险高 81% (HR 1.81, 95% CI 1.39–2.36)，而 LDL-C 在 70–99 mg/dL 之间的个体风险高 28% (HR 1.28, 95% CI 1.01–1.62)。低 apoB 进一步增加了低 LDL-C 情况下的心血管死亡率风险。

Combined association of apoB and LDL-cholesterol levels with all-cause and cardiovascular disease mortality.

有趣的是，高 apoB 结合低 LDL-C 水平并未与死亡率增加相关，这表明悖论性风险主要与低 apoB 结合低 LDL-C 相关。

专家评论

这些发现挑战了较低 LDL-C 水平普遍降低心血管风险的传统范式。观察到的悖论性关联可能源于多种机制，包括营养不良、慢性疾病或脂质代谢改变导致 apoB 和 LDL-C 水平低下，这些水平本身可能是健康状况不佳的标志，而不是直接的因果因素。

非线性关系表明，极低的脂质浓度可能并不良性，需要仔细的临床解释，尤其是在总体健康状况不佳或炎症条件下观察到时。apoB 作为颗粒数量标志物的作用提供了超出 LDL-C 的额外细节，有助于更细致的风险分层。

研究局限性包括观察性设计，无法得出明确的因果推断，以及尽管进行了多变量调整，但仍可能存在残余混杂因素。此外，NHANES 人群可能无法完全代表所有人口群体，且随访期间的降脂治疗未详细描述，这可能影响结果。

当前的脂质指南主要强调降低 LDL-C；这项研究强调了考虑 apoB 水平和临床背景的重要性，以避免过于简单的风险评估。未来的研究应阐明低脂质水平的病理生理基础及其与死亡率的关系。

结论

这项全面的队列分析表明，低 apoB 和低密度脂蛋白胆固醇水平与普通人群中全因死亡率和心血管死亡率风险显著增加相关。这些发现表明，显示极低 LDL-C 和 apoB 水平的脂质谱应促使临床医生仔细评估潜在的健康状况和死亡风险，而不是假设保护作用。

将 apoB 测量与 LDL-C 评估结合可以细化心血管风险分层，并可能促进个性化管理策略。临床医生应警惕脂质标志物与死亡结果之间的复杂和非线性关联，认识到极高和极低水平都可能存在风险。

未来的研究应调查机制途径并评估是否可以通过靶向干预措施减轻与低 apoB 和 LDL-C 水平相关的风险，从而增强心血管护理并减少过早死亡。

参考文献

Yu X, Yuan Y, Dong X, Xier Z, Ma L, Peng H, Li G, Yang Y. 低载脂蛋白B和低密度脂蛋白胆固醇与心血管和全因死亡风险相关：一项前瞻性队列研究. Ann Med. 2025 Dec;57(1):2529565. doi: 10.1080/07853890.2025.2529565 IF: 4.3 Q1 B2. Epub 2025 Jul 11. PMID: 40642933 IF: 4.3 Q1 B2; PMCID: PMC12258213 IF: 4.3 Q1 B2.

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其他文献：
– Sniderman AD, Thanassoulis G, Glavinovic T, et al. 载脂蛋白B颗粒与心血管疾病风险：流行病学、病理生理学和治疗方法. Nat Rev Cardiol. 2023 Jan;20(1):39-53. doi: 10.1038/s41569-022-00787-4 .- Grundy SM, Stone NJ, et al. 2018 AHA/ACC 血脂管理指南. Circulation. 2019;139:e1082–e1143.