亮点
出生时诊断收益低
脐带血中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平在遗传确诊的家族性高胆固醇血症（FH）新生儿和非FH新生儿之间存在广泛重叠，限制了基于出生的筛查效果。
婴儿期后的高区分度
从一岁到十二岁，LDL-C水平在FH和非FH儿童之间提供了极好的区分度，第95百分位数的切点几乎可以识别出90%的病例。
基于证据的筛查窗口
研究表明，普遍基于胆固醇的FH筛查在出生时并不可行，理想情况下应从一岁开始实施。
家族性高胆固醇血症的临床背景
家族性高胆固醇血症（FH）是最常见的常染色体显性遗传病之一，其特征是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）终生升高。如果不治疗，FH患者患早发性动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险显著增加。尽管其患病率估计为普通人群的1/250至1/311，但FH仍被严重漏诊，许多患者只有在首次心血管事件后才被发现。
寻找有效的普遍筛查策略引发了重大争论。虽然级联筛查（对指数患者的亲属进行检测）具有很高的成本效益，但它无法识别新进入医疗系统的家庭。普遍筛查儿童已被提议作为解决方案。然而，由于缺乏将遗传确诊的FH病例与非FH对照组在无偏见的人群中进行比较的数据，这种筛查的最佳时机——无论是出生时使用脐带血还是稍后在儿童期——一直是科学争议的焦点。
研究设计与方法
Bogsrud等人（2025年）在《欧洲心脏杂志》上发表的一项最新研究填补了这一空白，该研究使用了挪威国家家庭级联筛查计划的数据。从1998年到2023年，研究人员分析了两个不同群体的胆固醇水平：使用脐带血的新出生儿（n = 113）和使用静脉血的1-12岁儿童（n = 1346）。与以往通常仅对已表现出高LDL-C水平的儿童进行基因检测的研究不同，这项研究利用了所有参与者的基因状态已知的独特数据，从而能够真正评估LDL-C水平的重叠情况。
人群与对照
该研究将变异阳性儿童（确诊FH）与变异阴性儿童（非FH同胞）进行了比较。这种方法至关重要，因为它考虑了家庭内的遗传和环境“背景”，提供了更清晰的图片，展示了FH突变本身如何在不同的发育阶段影响脂质水平。
关键发现：新生儿的诊断差距
关于新生儿的结果特别令人启发。尽管FH新生儿的平均LDL-C水平统计上高于非FH新生儿（1.22 mmol/L vs. 0.68 mmol/L，P < .001），但个体值重叠如此广泛，以至于临床效用受到严重限制。
出生时的筛查效果
当应用潜在的筛查切点时，研究人员发现：
1. 第95百分位数的切点只能识别出55.7%的FH新生儿。
2. 即使是更为包容的第85百分位数切点，仍然会错过近25%的FH病例（75.4%的敏感性）。
此外，研究发现，出生时的筛查效果在查看性别、基因类型（LDLR vs. APOB）或突变严重程度（无效 vs. 非无效变异）等亚组时并未改善。新生儿期，总胆固醇或非HDL胆固醇的诊断性能也不优于LDL-C。
一岁时的变化：筛查效果提高
一旦儿童达到一岁，诊断格局发生了巨大变化。在1-12岁年龄组中，LDL-C水平成为FH突变存在的高度敏感标志物。两组之间的重叠显著缩小，允许更清晰的区分。
儿童期（1-12岁）的筛查效果
对于这个年龄段的儿童，诊断收益远胜一筹：
1. 第95百分位数的LDL-C切点识别出88.4%的FH儿童。
2. 第85百分位数的切点识别出94.1%的FH儿童。
这表明，到孩子一岁时，调节胆固醇的代谢途径已经足够成熟，FH突变的遗传影响已成为LDL-C水平的主要驱动因素，独立于母胎环境。
专家评论与生物学合理性
为什么出生时的LDL-C可靠性较低？临床专家指出了几个生物学因素。怀孕期间，胎儿依赖胎盘转移胆固醇，胎儿肝脏的LDL受体活性与后期生活中的调节方式不同。此外，脐带血谱型可能受到母体脂质水平和分娩生理压力的影响。到一岁时，这些混淆因素大多已消失，孩子的饮食和内部稳态提供了一个更稳定的环境来评估遗传性脂质紊乱。
解决研究局限性
作者指出，虽然这是第一个通过利用国家级联筛查计划展示‘真实’重叠的研究，但它基于挪威人口，可能具有特定的遗传集群。然而，关于脂质代谢成熟的根本生物学发现可能适用于其他人群。
结论：对公共卫生的影响
本研究对卫生政策的启示是明确的。使用脐带血在出生时普遍筛查FH可能会导致较高的假阴性率，给家庭带来虚假的安全感。相反，从一岁开始普遍筛查——或许可以整合到常规儿科检查或疫苗接种中——提供了一个高效的识别窗口。
早期识别仍然是FH管理的基石。虽然通常在儿童稍大一些时（通常是8-10岁）开始使用他汀类药物进行药理干预，但早期诊断可以进行饮食教育，启动家庭级联筛查，并建立长期的心血管监测。通过将普遍筛查推迟到生命的第一年后，医疗系统可以最大限度地提高诊断准确性，确保FH儿童在动脉粥样硬化损害发生前得到识别和治疗。
参考文献
Bogsrud MP, Stava TT, Berge KE, Strøm TB, Retterstøl K, Holven KB. LDL-cholesterol in newborns and children with genetically verified familial hypercholesterolaemia: implications for cholesterol-based screening. Eur Heart J. 2025 Dec 22;46(48):5261-5269. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf815. PMID: 41127896.