Evolocumab用于自身免疫和炎症性疾病患者的强化LDL胆固醇降低：来自FOURIER试验的见解

亮点

• 无论是否患有自身免疫/炎症性疾病（AIID），evolocumab均能一致地使低密度脂蛋白胆固醇降低约60%。
• AIID患者基线炎症（hsCRP）较高，但evolocumab对hsCRP水平无显著影响。
• 与非AIID患者相比，AIID患者使用evolocumab的主要心血管事件相对风险降低更大（约42%的降低）（而非AIID患者约14%的降低）。
• 关键次要结局包括心血管死亡、心肌梗死和中风，在使用evolocumab的AIID亚组中显著减少更多。

研究背景及疾病负担

心血管疾病（CVD）仍然是全球发病率和死亡率的主要原因。自身免疫或炎症性疾病（AIID）患者，如类风湿关节炎和银屑病患者，由于慢性全身性炎症加速了血管损伤和斑块形成，面临更高的动脉粥样硬化性心血管事件的风险。尽管他汀类药物是降低低密度脂蛋白胆固醇的主要方法，但AIID患者可能无法达到最佳的心血管风险降低。因此，当代的治疗策略可能通过强化降低低密度脂蛋白胆固醇提供额外益处。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin类型9（PCSK9）抑制剂，如evolocumab，已作为有效的低密度脂蛋白胆固醇降低药物出现。FOURIER试验评估了evolocumab在大量已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）人群中减少心血管事件的有效性和安全性。本分析特别关注试验中的AIID患者亚组，并比较其与非AIID患者的结果。

研究设计

FOURIER是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，共招募了27,564名已经接受他汀类药物治疗的稳定动脉粥样硬化患者。参与者被随机分配至evolocumab组或安慰剂组，中位随访时间约为2.2年。AIID广泛定义为任何自身免疫或慢性炎症状况，其中最常见的为类风湿关节炎和银屑病。

主要终点是心血管死亡、心肌梗死、中风、不稳定型心绞痛或冠状动脉血运重建的复合终点。一个关键的次要终点关注心血管死亡、心肌梗死或中风。还评估了基线和治疗对低密度脂蛋白胆固醇和高敏C反应蛋白（hsCRP，炎症标志物）的影响。

主要发现

在所有参与者中，有889人（3.2%）在基线时患有AIID。这些患者的中位低密度脂蛋白胆固醇略低于非AIID患者（90.0 mg/dL vs. 91.5 mg/dL），但差异具有统计学意义（P=0.025）。evolocumab治疗导致低密度脂蛋白胆固醇约60%的降低，两组之间一致（AIID组为60.2%，非AIID组为59.0%；P=0.57）。

基线hsCRP在AIID组（中位数2.1 mg/L）高于非AIID组（1.7 mg/L），反映了慢性炎症（P<0.001）。然而，evolocumab并未显著改变任一组的hsCRP水平。

关于临床结果，evolocumab使AIID患者的首要复合终点风险降低了42%（危险比[HR] 0.58；95%置信区间[CI] 0.38-0.89），而非AIID患者的风险降低了14%（HR 0.86；95% CI 0.80-0.93；P交互作用=0.066）。同样，AIID组的心血管死亡、心肌梗死或中风风险降低了58%（HR 0.42；95% CI 0.24-0.74），而非AIID组的风险降低了19%（HR 0.81；95% CI 0.74-0.89；P交互作用=0.022）。

这些发现表明，强化低密度脂蛋白胆固醇降低在AIID患者中具有更大的相对心血管益处。其机制可能与由系统性炎症驱动的高心血管风险有关，这放大了低密度脂蛋白降低的好处。尽管hsCRP未改变，但表明evolocumab的益处主要源于脂质调节而非直接的抗炎效应。

FOURIER试验的安全性数据显示，evolocumab耐受性良好，AIID和非AIID人群之间的不良事件没有显著差异。

专家评论

AIID患者的心血管风险增加已被广泛认可，FOURIER亚组分析有力地证明了使用evolocumab强化低密度脂蛋白胆固醇降低除了单独使用他汀类药物外还能带来显著的相对风险降低。这尤其相关，因为标准的降脂治疗对AIID中普遍存在的炎症环境影响有限。虽然evolocumab不降低hsCRP，但数据支持积极的脂质管理作为减轻这一易感患者群体心血管风险的关键策略。

局限性包括AIID患者数量相对较少以及自身免疫状况类型和严重程度的潜在异质性。未来的研究应探讨某些AIID表型是否能获得更大的益处，或者联合抗炎和降脂策略是否会产生叠加效应。

结论

FOURIER试验的这项分析表明，使用evolocumab强化低密度脂蛋白胆固醇降低可显著减少自身免疫或炎症性疾病患者的心血管事件，其益处超过非AIID患者。尽管evolocumab不影响系统性炎症标志物如hsCRP，但其降脂效果转化为心血管死亡率和发病率的显著降低。这些数据建议在高风险AIID患者中考虑使用PCSK9抑制剂疗法，以优化心血管结局，同时继续使用当前的他汀类药物治疗。

参考文献

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