研究亮点
– 前列腺素I2受体（prostaglandin I2 receptor, IP）的激活对肺泡Ⅱ型（alveolar type 2, AT2）细胞向Ⅰ型（alveolar type 1, AT1）细胞转分化至关重要。
– 激活IP受体可抑制异常的JUN信号，并增强p53依赖性的AT1相关基因表达。
– 在小鼠模型中，IP受体条件性敲除会加重肺损伤和肺纤维化。
– 通过西洛他唑类似物 selexipag 药理性激活IP受体，可促进肺修复并减轻特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）。
研究背景
肺泡上皮完整性对于维持正常肺功能以及在损伤后促进组织修复至关重要。肺泡Ⅱ型（AT2）细胞作为祖细胞，能够转分化为肺泡Ⅰ型（AT1）细胞，而后者是实现气体交换所必需的细胞类型。该再生过程一旦受损，即会显著参与特发性肺纤维化（IPF）等慢性肺疾病的发生发展，其特征包括肺泡上皮损伤、异常修复和进行性纤维化。尽管AT2向AT1转分化的生物学重要性已得到认可，但协调该过程的分子机制仍未完全阐明。前列腺素信号，尤其是通过前列腺素I2受体（IP）介导的信号，已知可调控炎症和血管张力，但其在肺泡上皮再生中的作用尚未被充分阐明。
研究设计
本项转化研究采用体外和体内两种方法，探讨IP受体在肺泡再生中的作用。研究使用原代肺泡类器官培养，模拟AT2向AT1的转分化，并评估药理学调控IP的影响。以博来霉素和脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）诱导的小鼠肺损伤模型用于模拟急性肺损伤和纤维生成。遗传学策略包括在AT2细胞中特异性条件性敲除IP受体，以明确其细胞自主性效应。多组学分析——单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）和ATAC测序（ATAC-seq）——以及生化检测用于评估与IP受体活性相关的下游信号和转录调控。采用选择性IP激动剂 selexipag 进行干预，以评估其在小鼠模型及来自IPF患者的原代人细胞中的治疗潜力。主要终点包括肺泡上皮再生、纤维化程度以及转分化的分子标志物。
主要结果
研究显示，IP受体通过调控过渡态AT2细胞向功能性AT1细胞转变，在肺泡上皮修复中发挥关键作用。对患者来源的过渡态AT2细胞分析发现，IP受体表达与AT1相关基因特征富集之间存在显著相关性，提示IP是人类IPF病理过程中的重要调节因子。
在肺泡类器官系统中，药理学抑制或遗传性失活IP均可削弱AT2向AT1的转分化能力，证实IP信号可增强再生潜能。体内实验显示，在AT2细胞中特异性条件性敲除IP后，博来霉素或LPS暴露后的肺损伤和纤维性重塑明显加重，同时上皮再生减少，进一步证明IP在肺泡修复中的保护作用。
从机制上看，IP受体缺失导致JUN异常激活。JUN是AP-1转录因子复合体的组成部分，其可负向调控p53依赖性的AT1特征基因转录。IP激活则通过促进蛋白激酶A（protein kinase A, PKA）介导的MAP3K5抑制，抑制JNK/JUN通路，同时增强p53介导的、肺泡分化所必需的基因表达。
在治疗层面，给予小鼠 selexipag 可加速肺泡上皮再生并减少纤维化负荷，支持其转化应用价值。此外，使用IP激动剂处理来自IPF患者的原代人AT2细胞，也可显著提高AT2向AT1的转分化，提示其具有潜在临床应用前景。
专家点评
本研究整合了多层级证据，较为有力地强调了前列腺素I2受体作为肺泡上皮稳态与修复关键调节因子的作用。对JUN/p53信号轴的阐明，为理解IP受体激活如何精细调控恢复肺泡屏障所需的细胞可塑性提供了机制依据。这些发现与当前新兴观点相一致，即上皮祖细胞动态变化在纤维化肺病中居于核心地位，而增强修复能力可能是一种可行的治疗策略。
本研究的局限性在于，对IP受体与肺损伤及修复相关其他信号网络之间相互作用的认识仍不充分，仍需进一步研究。此外，尽管结果令人鼓舞，但将这些发现转化为临床应用时，还需谨慎评估 selexipag 在慢性肺病人群中的药代动力学和安全性。
结论
前列腺素I2受体通过调控JUN/p53通路，协调AT2向AT1的转分化，从而成为肺泡再生的关键调控因子。靶向这一通路，为增强肺上皮修复并减轻特发性肺纤维化等疾病中的纤维化提供了一种新的、颇具前景的治疗策略。未来研究应进一步拓展对IP受体信号在复杂肺微环境中的认识，并探索选择性IP激动剂在相关肺疾病中的临床试验。
基金资助与临床试验
原始文献摘要未提供基金来源及临床试验注册信息的详细内容。
参考文献
Yu T, Liu J, Ma Y, Wang L, Wang Y, Pan T, Chen P, Liu Q, Wang JW, Chen H, Wu X, Chen J, Hu X, Tao B, Shen Y. Prostaglandin I2 receptor activation promotes alveolar regeneration via the JUN/p53 pathway. Am J Respir Crit Care Med. 2026 Jul 1;212(7):1467-1482. PMID: 42085259.