派姆单抗联合仑伐替尼作为尼伏鲁马布-伊匹木单抗治疗后胸膜间皮瘤的二线治疗显示出有希望的疗效，但毒性较大

亮点

– 派姆单抗联合仑伐替尼在一线尼伏鲁马布加伊匹木单抗治疗后进展的胸膜间皮瘤患者中达到了60%的客观缓解率（ORR）（12/20；95% CI 36–81%）。

– 中位随访时间为11.9个月（IQR 10.8–15.8）。70%的患者出现3-4级治疗相关不良事件（TRAEs），常见的3级事件包括高血压（25%）和疲劳/不适（20%）。

– 这种组合在这项小型、单中心的2期队列研究中达到了主要终点，但与较大的毒性相关，强调了需要进行随机确认并优化剂量和给药顺序。

背景：疾病负担和未满足的需求

恶性胸膜间皮瘤是一种与石棉暴露相关的侵袭性恶性肿瘤，系统治疗选择有限，历史预后较差。免疫检查点阻断改变了该病的一线治疗格局：PD-1和CTLA-4联合阻断在一线疾病中具有活性，但许多患者最终进展，面临很少的已证实的二线治疗选择。在PD-1/CTLA-4治疗进展后的最佳策略尚未明确。将免疫检查点抑制剂（ICIs）与抗血管生成或多激酶抑制剂（MKIs）联合使用在几种肿瘤类型中显示出协同作用，因为血管正常化和肿瘤免疫微环境的有利调节，促使对派姆单抗（抗-PD-1）联合仑伐替尼（一种具有抗血管生成特性的多酪氨酸激酶抑制剂）用于间皮瘤的研究。

研究设计和患者人群

PEMMELA是一项在荷兰癌症研究所进行的前瞻性、单中心、单臂、开放标签、研究者发起的2期试验。队列2招募了≥18岁的成人，经组织学确诊为胸膜间皮瘤，ECOG体能状态0-1，根据改良RECIST标准（v1.1）可测量的疾病，特别是在接受一线尼伏鲁马布加伊匹木单抗治疗后进展的患者。患者每3周静脉注射派姆单抗200 mg，每天口服仑伐替尼20 mg，最长可达2年，直至疾病进展或无法耐受的毒性。主要终点是由研究者评估的客观缓解率；所有至少接受一个周期且有疾病评估的患者均可评估缓解情况。安全性分析包括所有至少接受一个周期的患者。该试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04287829）。

主要结果

2022年12月14日至2023年3月5日，共筛查了24例患者，其中20例被纳入并接受了治疗。基线特征包括男性85%（17/20），女性15%（3/20）。截至数据截止日期（2024年9月1日），中位随访时间为11.9个月（IQR 10.8–15.8）。

主要疗效

研究者评估的ORR为60%（12/20例患者；95% CI 36–81%）。考虑到之前接受过双ICIs（尼伏鲁马布加伊匹木单抗）治疗，这一结果值得注意，因为在这种情况下，后续治疗的反应率通常较低。该研究达到了其预设的主要终点，即证明该人群中的临床活性。

次要和安全性结果

毒性较大。20例患者中有14例（70%）发生了3-4级治疗相关不良事件。最常见的3级事件是高血压（5例，25%）和疲劳/不适（4例，20%）。7例患者中发生了10例治疗相关的严重不良事件。9例患者（45%）因毒性需要减少剂量，2例患者（10%）因毒性停药。未报告治疗相关死亡。

随访和持久性

中位随访时间接近12个月，这提供了初步信号，表明反应持久性，但不足以得出关于长期无进展生存（PFS）或总生存（OS）的稳健结论。需要更长时间的随访和更大的队列来表征持久性和生存影响。

解释和临床意义

在这一经过大量预处理的人群中，报道的60%的ORR令人鼓舞，尤其是在之前接受过双检查点阻断治疗的情况下。这一结果支持了生物学合理性：仑伐替尼对VEGF受体和其他激酶的抑制可以减少免疫抑制髓系细胞群并使肿瘤血管正常化，可能改善T细胞浸润并增强PD-1阻断的疗效。派姆单抗与仑伐替尼的联合治疗在其他肿瘤类型中已被证明有效，为间皮瘤提供了转化依据。

然而，3-4级毒性的高频率（70%）——包括高血压和衰弱性疲劳——突显了风险-收益平衡的脆弱性。仑伐替尼相关的毒性众所周知，在与免疫检查点阻断联合使用时可能会加剧。45%的剂量调整率和10%的停药率表明，除非优化剂量策略或患者选择，否则耐受性将成为更广泛临床应用的关键障碍。

专家评论：优势、局限性和下一步

本报告的优势包括前瞻性设计、明确定义的ICI后人群（尼伏鲁马布加伊匹木单抗治疗后进展）、以及具有临床意义的反应率，表明该组合可以在先前接受双ICIs治疗后重新诱导肿瘤消退。

重要局限性限制了热情：队列规模较小（n=20），单臂，单中心，增加了选择偏倚和普遍性有限的风险。缺乏对照组使得无法与其他二线治疗方案（化疗、单药ICI再挑战或最佳支持治疗）进行比较。关键的生物标志物分析（例如，PD-L1表达、肿瘤突变负荷、BAP1状态或微环境特征）未在此报告中提及，但将是识别最有可能获益同时最小化伤害的患者的必要条件。

操作上，未来的研究重点应包括在该设置中比较派姆单抗加仑伐替尼与标准二线治疗的随机研究、基于生物标志物的前瞻性选择、探索替代给药方案（例如，仑伐替尼的低起始剂量或适应性剂量递增策略）以及专门的生活质量评估。机制相关的相关研究，评估免疫浸润、血管生成标志物和先前CTLA-4/PD-1阻断后的耐药途径，将有助于解释和优化联合策略。

如何融入当前实践

对于治疗胸膜间皮瘤的临床医生来说，这项研究提供了概念验证，即派姆单抗联合仑伐替尼可以在一线双ICIs治疗后进展的患者中诱导反应。然而，鉴于样本量小和毒性特征，该组合目前不应取代现有的二线标准治疗，除非在临床试验中。快速进展的疾病、体能状态有限或有显著心血管合并症的患者可能不适合接受含MKI的方案。当有条件时，参加能够定义比较疗效和安全性的对照试验仍然是首选途径。

结论和研究空白

PEMMELA队列2显示，派姆单抗联合仑伐替尼在一线尼伏鲁马布加伊匹木单抗治疗后进展的胸膜间皮瘤中显示出有希望的抗肿瘤活性，达到60%的客观缓解率。然而，该方案与3-4级不良事件的高发生率和频繁的剂量调整相关。需要更大规模的随机研究，结合生物标志物项目，以验证疗效信号、优化剂量和给药顺序，并确定最有可能在可接受的毒性下受益的患者亚群。

资助和试验注册

资助：默克夏普和多梅。ClinicalTrials.gov标识符：NCT04287829。

参考文献

1. Douma LH, van der Noort V, Lalezari F, de Vries JF, Monkhorst K, Smesseim I, Baas P, Schilder B, Vermeulen M, Burgers JA, de Gooijer CJ. 派姆单抗联合仑伐替尼作为胸膜间皮瘤患者的二线治疗（PEMMELA）：单臂2期研究的队列2。Lancet Oncol. 2025 Dec;26(12):1676-1684. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00514-5. PMID: 41308680。

2. ClinicalTrials.gov. NCT04287829. PEMMELA: 派姆单抗与仑伐替尼在胸膜间皮瘤中的应用。Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04287829 (accessed 2025).

作者注

本文综合并解读了PEMMELA研究队列2的结果，旨在向临床医生和研究人员提供有关派姆单抗联合仑伐替尼在尼伏鲁马布加伊匹木单抗治疗后进展的胸膜间皮瘤中的潜在作用、风险和研究优先事项的信息。