巴瑞替尼停药后新发1型糖尿病β细胞功能可维持多久？

研究亮点

– 在新发1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）中给予巴瑞替尼（baricitinib）48周，可在治疗期间显著保留β细胞功能。
– 停用巴瑞替尼1年后，β细胞功能获益减弱，且与安慰剂组相比差异不再具有统计学意义。
– 与儿童相比，成人在治疗后表现出更好的β细胞功能保留，提示该反应可能具有年龄依赖性。
– 对效应记忆CD8+ T细胞的免疫学影响在停药后逆转，提示其免疫调节作用为短暂性。

研究背景

1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）的特征是胰腺β细胞遭受自身免疫性破坏，导致胰岛素缺乏并终生依赖外源性胰岛素。诊断后尽早保留残余β细胞功能至关重要，因为这与更好的代谢控制、更少并发症以及更佳生活质量相关。当前免疫治疗旨在靶向致病性免疫机制，以阻止β细胞继续受损；然而，能够产生持久疗效的治疗仍然难以实现。巴瑞替尼（baricitinib）是一种口服Janus激酶1/2（JAK1/2）抑制剂，可调节炎症及自身免疫通路，BANDIT（Baricitinib in New-Onset Type 1 Diabetes）试验即评估其在新发T1D中保留β细胞功能的能力。

研究设计

BANDIT试验是一项随机、双盲、安慰剂对照临床研究，共纳入91例近期发病的T1D患者。受试者被分配接受口服巴瑞替尼或安慰剂治疗48周。主要终点为通过混合餐耐量试验（mixed-meal tolerance test，MMTT）C肽反应评估的β细胞功能保留情况。次要终点包括胰岛素用量需求、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）水平、连续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）指标、CD8+ T细胞免疫表型分析以及不良事件监测。随访评估分别在第72周和第96周进行，分别对应停药后24周和48周。

主要发现

研究显示，与安慰剂组相比，巴瑞替尼治疗组在第72周的平均C肽水平显著更高（0.54 ± 0.05 vs. 0.38 ± 0.06 pmol/mL；P = 0.015），提示停药后6个月内仍可维持β细胞保留作用。然而，到第96周（停药约1年）时，这一差异已不再具有统计学意义（0.43 ± 0.05 vs. 0.35 ± 0.06 pmol/mL；P = 0.336），提示停药后获益逐渐减弱。

在停药后的随访期间，两组在胰岛素剂量、HbA1c或CGM参数方面均未观察到差异，提示随时间推移临床代谢控制趋于一致。

一项值得注意的事后分析显示，年龄相关差异明显：巴瑞替尼组成人患者在停药1年后几乎维持了完整的β细胞保留，而儿童患者的C肽水平较基线出现统计学显著下降（平均下降0.09 pmol/mL；P = 0.022）。这提示年幼患者可能需要不同的或更长期的免疫调节策略。

巴瑞替尼并未改善混合餐后观察到的反常胰高血糖素升高，说明尽管β细胞获得保留，α细胞功能失调仍然存在。

在免疫学层面，治疗结束时（第48周）观察到的效应记忆CD8+ T细胞频率下降及细胞因子信号活性降低，到第96周已恢复。该短暂性免疫调节可能是停药后β细胞保护丧失的基础。

不良事件分析未提示新的安全性信号，也未发现停药后风险增加，支持巴瑞替尼在该患者群体中的耐受性可接受。

专家点评

BANDIT试验提供了重要证据，表明巴瑞替尼可通过调节依赖JAK的炎症通路，在新发T1D中短暂保留β细胞功能。停药后这一获益减弱，凸显了T1D自身免疫的慢性特征，并提示持续免疫治疗可能是维持β细胞长期存活所必需的。

按年龄分层的结果引出了关于儿童免疫应答以及基于发育免疫学原理制定个体化干预方案的重要问题。持续存在的α细胞胰高血糖素失调提示，应探索能够同时处理多种胰岛细胞功能障碍的综合治疗策略。

研究局限性包括亚组分析样本量相对较小，以及缺乏超过1年的更长期随访。此外，尽管本研究证实了短期安全性和有效性，巴瑞替尼持续治疗的长期影响仍需进一步评估。

结论

巴瑞替尼为保留近期发病T1D患者的β细胞功能提供了一种具有前景的免疫治疗策略。然而，其临床获益在停药1年内减弱，维持持久疗效可能需要持续治疗。年龄相关差异强调了个体化治疗策略的必要性，未来研究应进一步探讨最佳给药时长、联合方案以及维持免疫耐受和胰岛细胞保留的机制。

资助与 ClinicalTrials.gov

本研究为研究者发起研究，由糖尿病研究基金会及政府卫生机构资助。BANDIT试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCTXXXXXXXX。

参考文献

1. So M, et al. β-Cell Function and Diabetes Outcomes 1 Year After Stopping Oral Baricitinib Immunotherapy for Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2026 Aug 21; PMID: 42627334.
2. Battaglia M, et al. Immunotherapy for Type 1 Diabetes: Where Are We and Where Are We Going? Diabetes. 2022;71(5):970-977.
3. Arif S, et al. The Role of JAK Inhibition in Autoimmune Diabetes: Current Insights and Future Potential. Expert Opin Investig Drugs. 2023;32(2):135-146.