牙周炎与克隆性造血的桥梁：对实体瘤转移、临床试验设计及微生物组动态的启示

要点

• 新近证据表明，结扎诱导的牙周炎可促进由 Dnmt3a 突变驱动的克隆性造血，提示口腔炎症与造血动态之间存在联系。
• 牙周炎所致的慢性炎症可通过造血介导的全身效应，在实体瘤中形成促转移性微环境。
• 在临床试验设计中整合牙周炎状态与克隆性造血生物标志物，可能有助于加深对肿瘤进展及治疗反应的理解。
• 与牙周炎相关的微生物组改变可调节宿主免疫与造血区室，提示新的转化研究与治疗路径。

背景

牙周炎是一种累及牙齿支持结构的慢性炎症性疾病，在全球范围内患病率很高，且已被认为与口腔健康之外的多种全身性疾病相关。意义未明的克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP）是指携带 DNMT3A、TET2 和 ASXL1 等体细胞突变的造血干/祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cells，HSPCs）随年龄增长而扩增，这些突变赋予细胞竞争优势。CHIP 可增加血液系统恶性肿瘤和心血管疾病的风险，并可能影响全身炎症状态。

近期小鼠和临床研究提示，持续性的炎症刺激（例如牙周炎引发的炎症）可促进突变 HSPCs 的克隆扩增，尤其是以 DNMT3A 突变为代表、如 Dnmt3aR878H 等位基因所示者。与此同时，CHIP 与炎症在癌症转移、免疫失调及治疗耐受中的作用也日益受到重视。阐明口腔炎症、克隆性造血与实体瘤生物学之间的机制联系，对于优化临床策略和推动精准医学发展至关重要。

核心内容

牙周炎与克隆性造血关联证据的时间线进展

2010年代的早期观察性研究将慢性牙周炎与全身促炎性细胞因子（如 IL-6、TNF-α）升高联系起来，而这些细胞因子已知可驱动 HSPCs 增殖并促使髓系偏向。随后的人群流行病学数据表明，牙周炎与 CHIP 突变患病率升高相关，但因果关系仍未明确。

进入 2020 年代后，临床前模型，尤其是 Cheng 和 Wu 于 2026 年报道的小鼠模型，采用携带 Dnmt3aR878H 杂合突变的小鼠并通过结扎诱导牙周炎，直接检验了这一假设。研究显示，口腔炎症可加速骨髓内克隆扩增，并伴随髓系分化改变及全身炎症特征。

此后，将口腔健康评估与 CHIP 突变的下一代测序相结合的临床队列研究进一步证实，重度牙周炎与更高的克隆负荷相关，且这一关联独立于年龄、吸烟等混杂因素。

机制认识：口腔炎症驱动造血克隆扩增

关键机制研究表明，慢性牙周炎症可升高全身炎症介质水平（IL-1β、IL-6、G-CSF），这些介质作用于骨髓龛内的 HSPCs，支持 DNMT3A 突变克隆的扩增。此外，牙周炎相关的微生物失衡会释放病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs），激活 HSPCs 及龛内基质细胞上的 Toll 样受体（Toll-like receptors，TLRs），并调控有利于突变克隆占优势的表观遗传程序。

这种由炎症驱动的克隆性造血形成了一个正反馈回路，进一步增强全身炎症和髓系细胞介导的组织重塑，而这些事件有利于肿瘤细胞播散和转移。

对实体瘤转移的影响

新近临床前证据显示，Dnmt3a 突变驱动的克隆性造血可通过改变髓系细胞表型和细胞因子谱影响肿瘤微环境，促进远处器官中转移前龛的形成。牙周炎诱导的克隆性造血可能进一步增强这些效应，导致血管通透性增加和免疫逃逸，从而有利于肿瘤扩散。

流行病学数据显示，同时存在牙周炎和 CHIP 突变的患者，在肺癌和结直肠癌等肿瘤中的结局更差，提示二者之间存在具有临床意义的相互作用。

对临床试验设计的启示

这些认识强调，在评估肿瘤免疫治疗和抗炎药物的临床试验中，有必要纳入口腔炎症状态及克隆性造血分型的详细评估。按 CHIP 状态和牙周病严重程度进行分层，可能有助于阐明异质性的治疗反应、减少混杂因素，并实现基于生物标志物的患者筛选。

此外，还可探索以牙周炎症为靶点的干预措施，作为调节造血动态和肿瘤进展的辅助策略。

微生物组动态及宿主相互作用

牙周微生物组的扰动可调节全身免疫状态和造血过程。牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）等关键病原体不仅驱动局部组织破坏，还可能经系统播散，影响骨髓微环境及 HSPCs 的突变选择压力。

功能宏基因组学分析显示，牙周炎中的微生物组变化会改变代谢物和免疫调节分子，进而影响 DNMT3A 等表观遗传调控因子。这提示微生物组—表观基因组串扰可能成为潜在治疗靶点。

专家评述

牙周炎可加重克隆性造血的证据不断汇聚，推动了一种新的认识框架，即口腔健康可作为系统性调控造血和致癌过程的重要因素。这要求牙科医学、血液学、肿瘤学和微生物学之间开展多学科协作。

尽管临床前数据令人信服，但仍存在局限：需要纵向人类研究来确立时间顺序和因果关系，也需要机制研究以区分局部微生物生态与全身炎症各自所占的相对贡献。

当前指南尚未将牙周状况或 CHIP 筛查常规纳入癌症风险评估或治疗监测。鉴于老龄人群中牙周炎和亚临床 CHIP 的高患病率，这些因素可能是癌症演化的重要但被忽视的决定因素。

在临床试验中引入按口腔炎症负荷和 CHIP 突变分层，并结合微生物组分析的创新设计，或可揭示新的治疗窗口。

结论

结扎诱导的牙周炎与 DNMT3A 驱动的克隆性造血之间的相互作用，代表了一个将口腔健康与全身肿瘤学结局联系起来的新兴前沿。慢性口腔炎症不仅促进造血克隆优势，还可形成有利于实体瘤转移的微环境。

认识到这些关联，提示应将牙周疾病评估和克隆性造血筛查纳入临床肿瘤学范式及试验框架。未来研究需明确其机制、验证临床生物标志物，并探索靶向微生物组—造血轴的治疗干预，以减缓癌症进展。

参考文献

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