亮点
- 大规模全球研究（ROPAD 和 PD GENEration）报告称，在帕金森病（PD）人群中，基因诊断收益率为 13%–19%，主要由 GBA1 和 LRRK2 变异驱动。
- GBA1 基因是全球最常见的风险因素，具有不同的种族分布：p.N409S 在阿什肯纳兹犹太人和白种人群中占主导地位，而 p.L483P 在亚洲和西班牙裔群体中更为常见。
- 即使在没有传统风险因素（如晚发或无家族史）的患者中，基因检测也能产生显著结果，支持向普遍临床基因筛查转变。
- 新兴证据表明，适应性免疫反应基因（如 P2RX7）与 PD 风险和发病年龄有关，暗示遗传学和神经炎症之间存在复杂的相互作用。
背景
历史上，帕金森病（PD）被视为一种主要是特发性疾病。然而，在过去的二十年里，对疾病的遗传理解发生了范式转变。随着针对葡萄糖脑苷脂酶（GBA）和富含亮氨酸重复序列激酶 2（LRRK2）通路的基因靶向治疗试验的出现，确定患者的遗传状态已从研究兴趣转变为临床必需。尽管如此，许多患者由于检测渠道有限和缺乏标准化披露协议，仍不了解自己的遗传状况。本综述整合了主要国际队列的高影响力数据，重新定义了 PD 的遗传结构及其临床意义。
主要内容
基因检测的全球流行率和诊断收益
最近的多中心观察研究表明，不同人群中的基因检测预期收益已经明确。国际罗斯特克帕金森病（ROPAD）研究评估了 16 个国家的 12,580 名患者，发现 14.8% 的参与者有阳性 PD 相关基因检测（PDGT）。在特定亚群中，这一收益显著更高，例如发病年龄（AAO）≤ 50 岁（19.9%）或有阳性家族史（19.5%）。值得注意的是，在以色列——一个阿什肯纳兹犹太人密度较高的地区——收益上升至 19.0%，其中 LRRK2 p.Gly2019Ser 和 GBA1 p.Asn409Ser 占绝大多数病例（Anis 等，2025；Westenberger 等，2024）。
在北美，PD GENEration 研究（n=10,510）报告的整体收益为 13%。重要的是，9.1% 没有已知风险因素（晚发、无家族史、无高风险祖先）的患者携带可报告变异。这一发现挑战了当前的限制性检测指南，并表明仅依赖临床警示信号可能会错过近 10% 的遗传定义的 PD 病例（Cook 等，2024）。
GBA1：主要的遗传驱动因素和表型修饰因子
编码溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶的 GBA1 基因变异现在被认为是 PD 最常见的遗传风险因素。MDSGene 系统评价涵盖了超过 27,000 名 GBA1 变异携带者，确定了明显的基因型-表型关系。携带“严重”变异（如与神经性戈谢病相关的变异）的患者比携带“轻度”或“风险”变异的患者经历更快的运动进展和更高的非运动症状负担（Rossi 等，2025）。
地理和种族差异明显：N409S 变异是犹太人和白种人群的标志，而 L483P 是亚洲和西班牙裔群体中的主要致病变异。此外，通过靶向下一代测序（NGS）继续发现新的变异。例如，最近在意大利南部发现了一种新的 p.K505N 变异，结构建模确认其可能破坏蛋白质结构，进一步扩展了 GBA1 的已知突变谱（Gagliardi 等，2025）。
LRRK2 和适应性免疫的作用
虽然 LRRK2 仍然是激酶抑制剂试验的主要焦点，但最近的研究强调了修饰因子在疾病风险中的作用。P2RX7 基因参与适应性免疫反应，已被确定为重要的风险修饰因子。特定变异如 Arg276His 与 LRRK2 携带者的 PD 风险增加有关，而 Glu496Ala 与该组的更早发病年龄有关。这表明神经炎症途径可能决定具有主要遗传易感性的个体的外显率或发病时间（Shani 等，2024）。
专家评论
ROPAD 和 PD GENEration 研究呈现的数据代表了临床神经遗传学的一个里程碑。在没有家族史的患者中（北美的 9.1%）的高变异率强烈支持对所有 PD 患者进行普遍基因检测。对于临床医生而言，这些信息不再是单纯的预后信息；它是通往精准医疗试验（如 GBA 激活剂或 LRRK2 抑制剂）的门户。
然而，仍面临挑战。新变异（如 p.K505N）和“意义不明的变异”（VUS）的鉴定需要复杂的生物信息学和结构建模来确定临床相关性。此外，MDSGene 评论指出了一个令人担忧的趋势：即使在成功进行运动干预（如深部脑刺激）后，GBA1 携带者的认知功能下降通常会持续或恶化，这强调了早期识别和针对非运动轨迹的个性化咨询的必要性。
结论
帕金森病的基因检测已成为患者评估的标准护理组成部分。在全球约 15% 的 PD 人群中，主要在 GBA1 和 LRRK2 中存在可采取行动的变异，重点必须转向检测和遗传咨询的公平获取。未来的研究必须继续探索主要遗传驱动因素和次要免疫修饰因子（如 P2RX7）之间的相互作用，以充分发挥精准治疗的潜力。
参考文献
- Anis S, et al. Genetic testing for Parkinson’s disease in Israel: Insights from the Rostock Parkinson’s Disease (ROPAD) study. Parkinsonism Relat Disord. 2025;137:107940. PMID: 40617169 IF: 3.4 Q2 .
- Westenberger A, et al. Relevance of genetic testing in the gene-targeted trial era: the Rostock Parkinson’s disease study. Brain. 2024;147(8):2652-2667. PMID: 39087914 IF: 11.7 Q1 .
- Gagliardi M, et al. Genetic analysis of GBA1 gene in a cohort of patients with Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2025;139:108007. PMID: 40848607 IF: 3.4 Q2 .
- Rossi M, et al. Classification and Genotype-Phenotype Relationships of GBA1 Variants: MDSGene Systematic Review. Mov Disord. 2025;40(4):605-618. PMID: 39927608 IF: 7.6 Q1 .
- Shani S, et al. P2RX7, an adaptive immune response gene, is associated with Parkinson’s disease risk and age at onset. J Parkinsons Dis. 2024;14(8):1575-1583. PMID: 39957192 IF: 5.0 Q1 .
- Cook L, et al. Parkinson’s disease variant detection and disclosure: PD GENEration, a North American study. Brain. 2024;147(8):2668-2679. PMID: 39074992 IF: 11.7 Q1 .