帕博西尼、曲妥珠单抗和内分泌治疗显著延长PAM50 Luminal HER2阳性晚期乳腺癌的无进展生存期：SOLTI-1303 PATRICIA试验结果

亮点

显著延长无进展生存期

帕博西尼、曲妥珠单抗和内分泌治疗（ET）三联组合相比医生选择的治疗方案（TPC），显著延长了无进展生存期（PFS），分层风险比为0.52（95% CI 0.29-0.95；p=0.03）。

长期疾病控制

生存数据显示，在24个月时，三联组有24.0%的患者无进展，而TPC组仅为4.3%，显示出明显的长期疗效差异。

安全性和耐受性

虽然三联组中有61.5%的患者发生了3级或以上不良事件（主要是中性粒细胞减少，占53.9%），但该方案总体耐受良好，未因毒性导致永久停药。

背景：HER2+ Luminal乳腺癌的挑战

HER2阳性（HER2+）晚期乳腺癌（ABC）是一种高度异质性疾病。尽管HER2靶向治疗彻底改变了治疗格局，但这一患者群体中相当一部分还表达激素受体（HR+），通常称为“三阳性”乳腺癌。在这个群体中，通过PAM50进行内在分子亚型分析发现，许多肿瘤表现出“Luminal”特征（Luminal A或B），这表明这些肿瘤对HER2和雌激素受体（ER）信号通路存在独特的生物学依赖。

临床证据表明，ER和HER2通路之间的相互作用可能导致治疗抵抗。特别是，cyclin D1-CDK4/6-RB轴是这两个通路的关键下游介质。SOLTI-1303 PATRICIA试验的前两个队列（A和B）表明，CDK4/6抑制剂帕博西尼联合曲妥珠单抗可能有效。然而，队列C旨在针对严格定义的预处理HER2+、HR+和PAM50-Luminal A/B晚期疾病患者，直接比较标准治疗方案。

研究设计：针对性的II期方法

SOLTI-PATRICIA队列C是一项随机、多中心、前瞻性、开放标签的II期研究。试验特别招募了HER2阳性ABC且HR阳性并通过中央基因组检测确认为PAM50-Luminal A/B亚型的患者。

参与者按1:1随机分为两组：
1. 三联组：帕博西尼（125 mg/天，3周用药/1周停药），曲妥珠单抗（标准剂量），和内分泌治疗（来曲唑、氟维司群或其他由研究者选择的药物）。
2. TPC组：医生选择的基于曲妥珠单抗的治疗，可以包括曲妥珠单抗加化疗、T-DM1（曲妥珠单抗-美坦新偶联物），或曲妥珠单抗加内分泌治疗。

值得注意的是，研究允许重新随机化。TPC组中疾病进展的患者如果仍符合纳入标准，可以重新随机进入研究。主要终点是由研究者根据RECIST 1.1标准评估的PFS。

关键发现：疗效和响应率

从2019年8月到2023年8月，共预筛选264名患者，最终随机分配73名参与者。基线特征反映了高度预处理的人群。在TPC组中，治疗选择多样：48.5%接受曲妥珠单抗加化疗，39.4%接受T-DM1，12.1%接受曲妥珠单抗加内分泌治疗。

无进展生存期

研究达到了主要终点。三联方案在统计学上和临床上均显著改善了PFS。分层风险比（HR）为0.52，表明与标准治疗方案相比，进展或死亡的风险降低了48%。最显著的发现是曲线的尾部；三联组24个月的PFS率为24.0%，而TPC组仅为4.3%。

响应和临床获益

三联组的总缓解率（ORR）也更高，为18.9%（95% CI 8.6-35.7），而TPC组为7.1%（95% CI 1.2-25.0）。这些数据表明，同时靶向CDK4/6、HER2和ER通路的生物协同作用可以克服使传统化疗或单一通路靶向药物在Luminal内在亚型中效果较差的耐药机制。

安全性概况：可预测且可管理的毒性

三联组合的安全性分析与各单独药物的已知特征一致。三联组中有61.5%的患者报告了3级或以上不良事件（AEs）。如预期的那样，中性粒细胞减少是最常见的高级别AE，发生率为53.9%。

至关重要的是，尽管实验室定义的中性粒细胞减少发生率较高，但其临床影响是可管理的。三联组中没有因毒性导致永久停药的病例，表明通过剂量中断或减量足以管理副作用而不影响治疗过程的完整性。

专家评论：迈向生物标志物驱动的降阶治疗

PATRICIA试验队列C的结果为CDK4/6抑制剂在HER2阳性、HR阳性晚期乳腺癌中的应用提供了越来越多的证据支持。使用PAM50内在亚型分析是本研究的关键要素。通过识别“Luminal”亚型，临床医生可以更好地选择可能受益于无化疗、靶向三联方案的患者。

在当前的治疗格局中，抗体-药物偶联物（ADCs）如T-DXd（曲妥珠单抗德鲁替康）已成为二线治疗的标准，PATRICIA方案为那些可能在ADCs治疗后进展或优先考虑化疗节约策略的患者提供了一个强有力的替代方案。三联方案能够在近四分之一的预处理患者中维持超过两年的疾病控制，这是其临床效用的有力证明。

然而，局限性包括II期试验固有的较小样本量以及在快速出现的新药时代“医生选择的治疗”臂的演变。未来的研究应关注这些靶向三联方案与新型ADCs的序贯治疗，以及在转移性环境中早期干预的潜力。

结论

SOLTI-1303 PATRICIA试验表明，帕博西尼、曲妥珠单抗和内分泌治疗的组合对于预处理的HER2阳性、PAM50 Luminal晚期乳腺癌患者是一种安全有效的治疗策略。通过显著改善PFS并为部分患者提供持久的反应，这种三联方案验证了分子亚型分析和双通路抑制在个性化乳腺癌治疗中的重要性。

资助和试验信息

SOLTI-1303 PATRICIA试验由SOLTI创新癌症研究小组赞助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT02448420。该研究得到了辉瑞公司和其他机构资助的支持。

参考文献

Ciruelos E, Pascual T, Villacampa G, et al. Palbociclib, trastuzumab and endocrine therapy in pretreated HER2-positive and PAM50 luminal advanced breast cancer: randomised phase II, SOLTI-1303 PATRICIA trial. Clin Cancer Res. 2025 Dec 3. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-2882. PMID: 41335375.