Orforglipron 在 2 型糖尿病和肥胖症中的应用：一种可带来显著体重和血糖益处的口服 GLP-1 受体激动剂

亮点

– 口服小分子 GLP-1 受体激动剂 orforglipron 在 72 周时，成人 2 型糖尿病患者（ATTAIN-2）的平均体重减少分别为：6 mg 组 -5.1%，12 mg 组 -7.0%，36 mg 组 -9.6%，而安慰剂组为 -2.5%。

– 各剂量组糖化血红蛋白（HbA1c）和其他心血管代谢标志物显著改善。安全性特征主要由短暂的、多为轻至中度的胃肠道不良事件和较高的停药率组成。

背景与临床需求

肥胖是一种慢性复发性疾病，是胰岛素抵抗和 2 型糖尿病（T2D）的主要驱动因素。减重可以改善血糖控制并减少心血管和微血管并发症的风险因素。注射型 GLP-1 受体激动剂（GLP-1 RAs）和双重肠促胰素激动剂（如 tirzepatide）已证明具有显著的减重效果，但皮下给药的要求可能限制其使用。口服小分子 GLP-1 RA 可能结合强大的代谢效应与口服给药的便利性，从而增加患者的可及性和依从性。

研究设计 (ATTAIN-2)

ATTAIN-2 是一项为期 72 周的 3 期、双盲、随机、多中心、安慰剂对照试验，在 10 个国家的 136 个研究中心进行（ClinicalTrials.gov NCT05872620）。BMI ≥ 27 kg/m² 且 HbA1c 7.0–10.0% 的成人在经过剂量递增后，按 1:1:1:2 的比例随机分配至每日一次或forglipron 6 mg、12 mg、36 mg 或安慰剂组，作为生活方式改变的辅助治疗。主要终点是从基线到第 72 周体重的平均百分比变化。预设的主要估计量是一个治疗方案（治疗策略）估计量，包括所有随机分组参与者的数据，无论是否发生间发事件；疗效（治疗期间）估计量作为支持。安全性评估包括接受至少一剂研究药物的所有受试者。

关键发现

研究人群

2023 年 6 月 5 日至 2024 年 2 月 15 日，共有 1613 名受试者被随机分组（6 mg 组 329 人，12 mg 组 332 人，36 mg 组 322 人，安慰剂组 630 人）。基线平均体重为 101.4 公斤（标准差 22.5），BMI 为 35.6 kg/m²（标准差 6.6），HbA1c 为 8.05%（标准差 0.75）。约 89.5%（1444 人）完成了 72 周的研究。

主要结局：体重

对于治疗方案估计量，72 周时的平均体重百分比变化为：

• 6 mg 组：-5.1%（95% CI -6.0 至 -4.2）；与安慰剂相比的估计治疗差异（ETD）-2.7%（95% CI -3.7 至 -1.6）；p<0.0001
• 12 mg 组：-7.0%（95% CI -7.8 至 -6.2）；ETD -4.5%（95% CI -5.5 至 -3.6）；p<0.0001
• 36 mg 组：-9.6%（95% CI -10.5 至 -8.7）；ETD -7.1%（95% CI -8.2 至 -6.1）；p<0.0001
• 安慰剂组：-2.5%（95% CI -3.0 至 -1.9）

这些结果表明，随着剂量的增加，体重减轻效果明显，并且在较高剂量下具有临床意义。36 mg 剂量组在 72 周时实现了近 10% 的平均体重减轻——这一水平在 2 型糖尿病患者的肥胖药物治疗中具有临床意义。

血糖控制和心血管代谢结局

所有预设的心血管代谢终点，包括 HbA1c，在 orforglipron 各剂量组中均显著优于安慰剂。试验报告提供了 HbA1c 和其他风险标志物的总体改善情况；HbA1c 降低的幅度呈剂量依赖性，并且对 2 型糖尿病管理具有临床相关性。详细的每剂量值和次要终点的置信区间在主要出版物（Horn 等，Lancet 2025）中有报道。

安全性和耐受性

总体安全性与已知的 GLP-1 RA 类药物一致。最常见的不良事件是胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘），通常为轻至中度，主要集中在剂量递增期间。因不良事件而停药的比例在 orforglipron 组（6.1–9.9%）高于安慰剂组（4.1%）。研究期间共发生 10 例死亡：6 例在 orforglipron 组，4 例在安慰剂组；研究者判断大多数与治疗无关。12 mg 组和安慰剂组各有一例死亡被列为例外，但 orforglipron 组的研究者未发现治疗相关的关联。未报告超出预期 GLP-1 类药物效应的新安全性信号，但需要更长时间的随访和更大的人群来充分描述罕见风险。

ATTAIN-2 在治疗领域的定位

注射型肽类 GLP-1 RAs 和双重 GIP/GLP-1 激动剂 tirzepatide 在肥胖试验中已显示出显著的体重减轻。作为参考，semaglutide 2.4 mg 在无糖尿病人群中（STEP 试验）的平均体重减轻在低至中等十几个百分点范围内，在 2 型糖尿病患者中（STEP 2）则有较为温和但显著的减轻。tirzepatide 在某些试验中甚至表现出更大的体重减轻。ATTAIN-2 表明，口服非肽类 GLP-1 RA 可以在 2 型糖尿病患者中实现具有临床意义的、剂量依赖性的体重和血糖益处，尽管与注射型 tirzepatide 在非糖尿病队列中报告的最大效果相比，平均体重减轻幅度较小。直接的头对头试验是确定相对疗效、停药耐受性和患者偏好影响所必需的。

机制和实际考虑

Orforglipron 作为一种口服生物利用度的小分子非肽类 GLP-1 受体激动剂，其药理学可能与肽类 GLP-1 RAs 在吸收、受体结合动力学、中枢神经系统暴露和下游信号传导偏倚方面有所不同。实际优势包括口服给药，可能简化不愿意使用注射剂的患者的启动和依从性。然而，必须仔细表征疗效、持久性和安全性（包括胃肠道耐受性和可能的脱靶效应）方面的差异。

优势和局限性

ATTAIN-2 的优势包括随机、双盲设计，大样本量（>1600 名受试者），预设的治疗方案估计量，长期随访（72 周）以及纳入同时患有超重/肥胖和 2 型糖尿病的高需求人群。

局限性包括：试验未设计或未具备评估长期心血管结局或罕见不良事件的能力；背景降糖药物的变化（虽然在研究方案中提到）可能影响 HbA1c 解释，但未在总结中详细说明；对试验纳入标准以外的人群（如 BMI <27 kg/m²、非常高 HbA1c、严重合并症）的推广不确定。由赞助商资助的设计（礼来公司）在制药开发中常见，但需要透明的独立上市后监测。

临床意义和下一步行动

ATTAIN-2 提供了证据，表明 orforglipron 是 2 型糖尿病和超重或肥胖成人中有效的口服减重和血糖改善选择。临床医生应将 orforglipron 视为注射疗法的一种潜在有吸引力的替代方案，适用于偏好口服药物的患者；然而，患者选择应考虑耐受性、合并症和长期心血管风险降低的需求。

在广泛临床采用之前需要的关键步骤包括：

• 更长期的安全性和持久性数据，包括上市后对罕见事件的监测。
• 心血管结局试验，以确定一些肽类 GLP-1 RAs 观察到的心肾益处是否扩展到 orforglipron。
• 与已建立的疗法（如 semaglutide 2.4 mg、tirzepatide）的头对头比较试验，以明确相对疗效、耐受性和患者报告的结果。
• 解决依从性、药物相互作用和不同人群有效性的现实世界研究。

结论

ATTAIN-2 证明，口服小分子 GLP-1 受体激动剂 orforglipron 在 72 周内使超重/肥胖和 2 型糖尿病成人产生剂量依赖性的、具有临床意义的体重减轻和血糖控制改善。安全性特征与 GLP-1 受体激动作用一致，主要导致短暂的胃肠道不良事件和相对于安慰剂稍高的停药率。Orforglipron 可能扩大 2 型糖尿病患者的肥胖药物治疗选择，但长期安全性、心血管结局和与已建立的注射剂相比的相对有效性仍需定义其在临床实践中的角色。

资金来源和试验注册

资金来源：礼来公司。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05872620。

参考文献

1. Horn DB, Ryan DH, Kis SG, et al.; ATTAIN-2 试验研究者. 口服小分子 GLP-1 受体激动剂 orforglipron 用于治疗 2 型糖尿病患者的肥胖症（ATTAIN-2）：一项 3 期、双盲、随机、多中心、安慰剂对照试验。Lancet. 2025 年 11 月 20 日；S0140-6736(25)02165-8。doi: 10.1016/S0140-6736(25)02165-8。在线发表。PMID: 41275875。

2. Wilding JPH, et al.; STEP 1 和 STEP 2 研究者. 每周一次 semaglutide 用于超重或肥胖成人。N Engl J Med. 2021;384:989–1002。（STEP 项目论文提供了肽类 GLP-1 疗效的参考背景。）

3. Jastreboff AM, et al. 每周一次 tirzepatide 用于治疗肥胖症。N Engl J Med. 2022;387:205–216。（SURMOUNT-1 试验描述了 tirzepatide 的疗效。）

4. 美国糖尿病协会. 糖尿病护理标准——2024。Diabetes Care. 2024;47(增刊 1):S1–S220。（关于糖尿病肥胖药物治疗的指南背景。）

5. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. 2 型糖尿病高血糖管理：2022 年更新——共识建议。Lancet. 2022;400:101–118。（关于基于肠促胰素的疗法的背景。）

AI 图像提示用于文章缩略图

“专业门诊诊所场景：一位中年成人患者（多种族外观）与医生隔桌交谈，桌上可见打开的病历和标有‘口服 GLP-1’的药片包装盒，还有一台血糖仪和一个显示体重的模型；自然光，临床但充满同理心的氛围，高写实度，3:2 宽高比。”