亮点
- LIDA试验（NCT05010590）证实，3个月的罗莫索单抗治疗后接续9个月的地诺单抗治疗，在全髋骨密度方面与12个月的罗莫索单抗治疗具有非劣效性。
- 罗莫索单抗独特的双重作用机制（促进形成同时抑制吸收）在最初的几个月内最为显著，为缩短治疗窗口提供了生物学依据。
- 简化治疗可以显著降低医疗成本，减少每月注射的负担，并可能减轻长期暴露带来的心血管风险担忧。
- 序贯治疗仍然至关重要：转换到抗吸收药物如地诺单抗是必要的，以维持在促合成代谢阶段获得的骨密度增益。
背景
绝经后骨质疏松症仍然是一个重大的公共卫生挑战，其特征是骨量低和骨组织微结构退化，导致骨折风险增加。这些骨折与显著的发病率、独立性的丧失以及死亡率的增加相关。几十年来，治疗领域主要由抗吸收药物（主要是双膦酸盐）主导。然而，促合成代谢药物的出现改变了这一范式，对于骨折风险极高的患者，采取“先促合成代谢”策略。
罗莫索单抗是一种人源化单克隆抗体，可结合并抑制骨细胞产生的硬化素，代表了该领域的最新进展。硬化素通过Wnt/β-连环蛋白信号通路强烈抑制骨形成。通过阻断硬化素，罗莫索单抗发挥双重作用：迅速增加骨形成，并在较小程度上减少骨吸收。这种“解耦”的骨重建过程导致骨密度的快速和显著增加。
尽管效果显著，但标准的12个月罗莫索单抗疗程存在挑战。首先，以骨形成标志物（如I型前胶原氨基端前肽[P1NP]）衡量的促合成代谢效应是短暂的，在最初的1-3个月内达到峰值，到12个月时回到基线水平。其次，该药物成本高昂，需要每月由医疗保健提供者进行注射。第三，早期临床试验（ARCH）发现，与阿仑膦酸钠相比，严重的心血管不良事件有潜在的（尽管存在争议的）增加。因此，探索更短、更有针对性的罗莫索单抗疗程是否能达到相似的效果，具有重要的临床和经济意义。
关键内容
机制见解与硬化素途径
罗莫索单抗的疗效根植于骨细胞的生物学特性。硬化素通过与成骨细胞上的LRP5/6受体结合，作为Wnt通路的“刹车”。当罗莫索单抗解除这个“刹车”时，成骨细胞活性显著增强。有趣的是，硬化素还影响RANKL（核因子κ-B配体激活受体）的表达，这意味着其抑制间接抑制破骨细胞介导的骨吸收。LIDA试验利用了治疗早期形成与吸收的最大差异。到六个月时，“促合成代谢窗口”开始关闭，因为骨形成标志物下降，可能是由于骨微环境中代偿机制的作用。
LIDA试验：研究设计和参与者概况
LIDA试验是一项为期12个月的前瞻性、开放标签、随机对照、非劣效性试验，在美国一家学术医疗中心进行。该试验特别针对骨折风险较高的绝经后妇女。研究将50名参与者随机分为两个不同的组：
- 3个月ROMO组：参与者接受罗莫索单抗（每月210毫克）治疗3个月，随后立即接受地诺单抗（每6个月60毫克）治疗剩余的9个月。
- 12个月ROMO组：参与者接受标准的12个月罗莫索单抗治疗（每月210毫克）。
主要终点是在12个月时全髋骨密度的百分比变化。选择髋部作为主要部位是因为其与骨折相关死亡率的临床相关性，且其对治疗的反应通常比腰椎更慢，使其成为测试非劣效性的有力部位。非劣效性边界设定为2%，这是骨质疏松症研究中的一个临床上显著的阈值。
主要和次要结果分析
LIDA试验的结果为简化方案的有效性提供了强有力的证据。在意向治疗分析中，结果如下：
- 全髋骨密度变化：3个月ROMO组增加了5.7%（标准差3.3），12个月ROMO组增加了6.0%（标准差3.2）。两组之间的差异远低于预设的2%非劣效性边界。
- 腰椎骨密度：虽然不是主要终点，但两组的腰椎骨密度增加幅度均较大，与之前的罗莫索单抗试验（FRAME和ARCH）一致。
- 骨转换标志物：如预期，3个月组在第3个月后从促合成代谢状态转变为抗吸收状态（由于地诺单抗的影响），而12个月组在整个疗程期间保持罗莫索单抗特有的状态。
安全性和耐受性
安全性数据显示两组之间没有显著差异。报告的不良事件包括肌肉骨骼疼痛（背痛、关节痛）、疲劳和注射部位反应。重要的是，这个小队列中未发现心血管事件的不平衡，尽管试验未设计用于检测罕见的安全信号。3个月组的累积剂量较低（630毫克 vs. 2520毫克），理论上减少了因硬化素抑制带来的潜在心血管风险的暴露时间。
将LIDA试验与先前证据联系起来
要理解LIDA试验的影响，必须将其与关键试验进行比较：
- FRAME试验（2016年）：证明了12个月的罗莫索单抗治疗后接续地诺单抗，与安慰剂后接续地诺单抗相比，可减少73%的椎体骨折。
- ARCH试验（2017年）：显示12个月的罗莫索单抗治疗后接续阿仑膦酸钠，比单独使用阿仑膦酸钠更能降低高风险女性的骨折风险。
- STRUCTURE试验（2018年）：显示罗莫索单抗在从双膦酸盐治疗转换的女性中，骨密度增加比特立帕肽更显著。
LIDA试验增加了一个新的维度，表明罗莫索单抗的主要作用发生在标准治疗年的前四分之一。通过早期转换到地诺单抗，临床医生可以在促合成代谢高峰期“锁定”所获得的收益。
专家评论
LIDA试验是代谢性骨病精准医学的关键一步。从机制角度看，研究结果验证了早期研究中观察到的骨形成标志物减弱反映了罗莫索单抗在最初3-4个月后的边际效用递减。对于临床医生而言，这为更灵活的给药策略打开了大门。
支持3个月方案的最有力论据之一是经济因素。在许多医疗系统中，罗莫索单抗因成本高昂而受到限制。通过将治疗持续时间减少75%，同时保持非劣效的骨密度增益，可以大幅提高成本效益比，使更多患者能够获得这种强效治疗。此外，减少从12次到3次（加上每年两次的地诺单抗）的诊所注射次数，显著提高了患者的依从性和生活质量。
然而，需要注意一些谨慎之处。LIDA试验是一个小样本（n=50）的单一中心研究。虽然骨密度是验证的骨折风险替代指标，但试验未设计用于直接评估骨折结果。目前尚不清楚3个月内取得的微结构改善在长期机械应力下是否与12个月内的改善一样稳定。此外，转换到地诺单抗的时间点至关重要。由于罗莫索单抗的效果是可逆的，后续的抗吸收治疗必须及时启动，以防止快速骨丢失。
罗莫索单抗的心血管安全性仍然是讨论的焦点。虽然绝对风险较低，但较短的暴露期对已有心血管风险因素的患者更具吸引力，根据当前指南，这些患者可能被排除在罗莫索单抗治疗之外。
结论
LIDA试验成功证明，3个月的罗莫索单抗治疗后接续9个月的地诺单抗治疗，在增加高风险绝经后妇女全髋骨密度方面与标准的12个月罗莫索单抗治疗具有非劣效性。该研究挑战了“一刀切”的12个月给药模式，为简化促合成代谢治疗提供了生物学和临床框架。
未来的研究应集中在更大规模的多中心试验，以确认这些发现并评估骨折发生率。此外，调查这种简化方法是否同样适用于从其他疗法（如长期双膦酸盐治疗）转换的患者也至关重要。目前，LIDA试验为更易获取、更具成本效益和以患者为中心的严重骨质疏松症管理提供了一条有前景的途径。
参考文献
- Leder BZ, Ramchand SK, Jordan M, et al. 3 months vs 12 months of romosozumab for postmenopausal osteoporosis (LIDA): an open-label, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026;14(3):216-222. PMID: 41621431.
- Cosman F, Crittenden DB, Adachi JD, et al. Romosozumab Treatment in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med. 2016;375(16):1532-1543. PMID: 27641548.
- Saag KG, Petersen J, Brandi ML, et al. Romosozumab or Alendronate for Fracture Prevention in Women with Osteoporosis. N Engl J Med. 2017;377(15):1417-1427. PMID: 28905785.
- Lewiecki EM, Dinavahi RV, Lazaretti-Castro M, et al. Effects of Romosozumab Compared With Teriparatide on Bone Density and Fracture Risk: A Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2018;1(6):e183161.