Nivolumab对比Ipilimumab在切除的III/IV期黑色素瘤中的9年结局：持续生存获益和安全性

亮点

CheckMate 238试验的最终9年分析表明，Nivolumab在切除的III或IV期黑色素瘤患者中显著延长了无复发生存期，与伊匹木单抗相比。Nivolumab还显示出更好的远处转移无生存期趋势，且与新的晚期不良事件无关的略低的黑色素瘤相关死亡率。这些数据确认了Nivolumab作为辅助治疗的长期有效性和安全性。

研究背景

黑色素瘤是一种高度侵袭性的皮肤癌，在手术切除后有较高的复发和转移风险，尤其是在III和IV期。尽管进行了完全切除，许多患者仍会经历复发，导致死亡。免疫检查点抑制剂已改变黑色素瘤的治疗方式，Nivolumab（一种抗PD-1抗体）在早期时间点报告的CheckMate 238试验中显示，其无复发生存期优于Ipilimumab（一种抗CTLA-4抗体）。然而，需要长期生存数据来评估获益的持久性和晚期安全结果，以指导治疗指南和患者管理。

研究设计

CheckMate 238是一项随机、III期临床试验，纳入了切除的IIIB-C期或IV期黑色素瘤患者。参与者按1:1的比例随机分配接受Nivolumab（3 mg/kg静脉注射，每2周一次）或Ipilimumab（10 mg/kg静脉注射，每3周4次，然后每12周一次），最长治疗时间为1年或直至疾病复发或不可接受的毒性。随机化按疾病分期和肿瘤程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达状态分层。主要终点是无复发生存期（RFS）。次要终点包括总生存期（OS）、远处转移无生存期（DMFS）和安全性评估。随访时间延长至中位数107个月（近9年）。

关键发现

在接近9年的随访中，Nivolumab的中位RFS为61.1个月，而Ipilimumab为24.2个月（风险比[HR] 0.76；95%置信区间[CI] 0.63至0.90），分别转化为9年RFS率为44%和37%。对于III期黑色素瘤患者，Nivolumab的中位DMFS超过9年，而Ipilimumab为83.8个月（远处转移或死亡的风险比HR 0.81；95% CI 0.65至1.00）。9年DMFS率分别为Nivolumab54%和Ipilimumab48%。

两组的总生存期中位数均未达到（>9年），9年OS率分别为Nivolumab 69%和Ipilimumab 65%（死亡风险比HR 0.88；95.03% CI 0.69至1.11）。9年内，Nivolumab组的黑色素瘤相关死亡率略低（26%）相比Ipilimumab组（30%）（风险比HR 0.87；95% CI 0.67至1.13）。此外，Nivolumab组中需要后续系统治疗的患者较少（37.3%），而Ipilimumab组为44.6%。

安全性特征与先前报告一致；没有出现新的晚期不良事件。这表明Nivolumab作为辅助治疗的耐受性持续良好。

专家评论

延长的随访加强了Nivolumab作为高危切除黑色素瘤首选辅助免疫治疗的地位，支持当前的临床指南。持续的RFS改善和DMFS的有利趋势说明了PD-1阻断引起的持久抗肿瘤免疫反应。总体生存率差异不显著可能反映了复发后的后续治疗，突显了长期黑色素瘤管理的复杂性。

局限性包括不断发展的黑色素瘤治疗领域以及缺乏超出PD-L1状态的生物标志物引导的分层。尽管如此，长期数据提供了关键证据，确认了Nivolumab的获益和可管理的安全性。

结论

CheckMate 238试验的9年最终结果显示，Nivolumab在切除的III或IV期黑色素瘤患者中显著改善了无复发生存期，并且具有持续的安全性，与Ipilimumab相比。这些发现支持Nivolumab作为一种有效的长期辅助治疗，降低复发风险并延迟远处转移。正在进行的研究应探索预测性生物标志物和联合策略，以进一步改善预后。

资助和临床试验注册

该试验由Bristol Myers Squibb和Ono Pharmaceutical资助。该研究已在ClinicalTrials.gov（NCT02388906）和Eudra-CT（2014-002351-26）注册。

参考文献

Ascierto PA, Del Vecchio M, Merelli B, Gogas H, Arance AM, Dalle S, Cowey CL, Schenker M, Gaudy-Marqueste C, Pigozzo J, Márquez-Rodas I, Butler MO, Di Giacomo AM, Gligich O, De La Cruz-Merino L, Arenberger P, Atkinson V, Nathan P, Hill A, Millward M, Fecher LA, Khushalani NI, Queirolo P, Soomro R, Rathod D, Askelson M, Pe Benito M, Joseph D, Larkin J. Nivolumab用于切除的III或IV期黑色素瘤患者的9年结果。N Engl J Med. 2025年10月18日。doi: 10.1056/NEJMoa2504966。在线发表。PMID: 41124198 IF: 78.5 Q1 B1。