解读心力衰竭风险：综合收缩和舒张功能轨迹及蛋白质组学见解

研究背景与疾病负担

心力衰竭（HF）是全球公共卫生面临的主要挑战之一，其发病率不断上升，尤其是在老年人群中。心力衰竭在临床上分为射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和射血分数降低的心力衰竭（HFrEF），反映了不同的病理生理机制和治疗范式。收缩功能通常通过左心室射血分数（LVEF）评估，而舒张功能则常用二尖瓣E/A比值来量化。这些功能随着年龄增长和心脏重塑而动态变化。随着时间的推移，这些功能之间的相互作用影响了发展为不同类型心力衰竭的风险；然而，同时捕捉收缩和舒张轨迹的纵向分析一直有限。识别出独特的轨迹可以增强风险分层，并提供心力衰竭发展的机制见解，有助于早期干预和治疗发现。

研究设计

本研究采用贝叶斯非参数轨迹建模方法，联合表征晚期生活中LVEF和E/A比值的纵向轨迹。轨迹模型基于747名杰克逊心脏研究（JHS）参与者的数据构建，这些参与者在2000年至2019年间接受了至少两次超声心动图检查，覆盖了大约65岁、75岁和81岁的年龄段。为了扩展普适性和验证预测能力，该轨迹模型还应用于来自动脉粥样硬化社区（ARIC）研究的4419名参与者，基于大约75岁时的单时间点超声心动图测量结果。前瞻性地记录了新发心力衰竭结局，分为HFpEF和HFrEF亚型。多变量Cox比例风险模型评估了预测轨迹成员与心力衰竭风险之间的关联。此外，利用涵盖4877种蛋白质的血浆蛋白质组学谱型，识别了与特定轨迹模式相关的蛋白质。孟德尔随机化分析用于探索这些蛋白质标记对LVEF和左心室容积的潜在因果效应。

主要发现

六种独特的心脏功能综合轨迹浮现：

• 粉红色（50% 频率）：随时间推移LVEF增加而E/A比值下降，代表正常衰老模式。
• 浅绿色（17%）：随时间推移LVEF增加而E/A比值逐渐下降。
• 红色（22%）：LVEF无增加；相对稳定或未改善的收缩功能。
• 深绿色（4%）：LVEF下降轨迹，表明收缩功能恶化。
• 橙色（2%）：LVEF急剧下降而E/A比值升高，代表收缩功能下降和舒张功能受损的组合。
• 蓝色（4%）：E/A比值升高而LVEF增加，表明孤立性或显著的舒张功能障碍，伴有保留的收缩功能改善。

在ARIC测试队列中，这些轨迹成员与心力衰竭亚型的关联存在差异。具体而言，红色和深绿色组仅与新发HFrEF相关，表明收缩功能下降或受损是先兆。蓝色轨迹仅与HFpEF相关，强调舒张功能障碍是在射血分数保留的心力衰竭中的关键驱动因素。橙色轨迹与HFpEF和HFrEF均显著相关，反映收缩和舒张功能的共同恶化。

重要的是，将轨迹成员纳入预测模型中提高了对整体心力衰竭和HFpEF的区分能力和风险分层。这表明其临床效用超过了单时间点心脏功能测量。

蛋白质组学分析确定了13种与这些心脏轨迹显著相关的血浆蛋白质。孟德尔随机化分析表明，这些蛋白质中的一部分可能对LVEF和左心室容积重塑具有潜在的因果效应，突显了未来可作为治疗靶点或生物标志物的新生物分子途径。

专家评论

应用贝叶斯非参数方法联合建模收缩和舒张功能轨迹，提供了超越传统静态测量的心脏衰老和心力衰竭风险的精细视角。与已知临床实体一致的独特轨迹表型强化了HFpEF与HFrEF背后的病理生理异质性。这种方法能够实现个性化风险预测，并突出心脏功能的时间动态，这对于及时干预至关重要。

广泛蛋白质组学数据的整合增加了机制深度和转化潜力，指向了参与心肌重塑过程的可靶向分子。然而，应承认一些局限性。尽管研究人群具有多样性，但可能限制其对其他种族群体或年轻个体的普适性。超声心动图测量如E/A比值可能受负荷条件和技术变异性的影响，这可能会影响轨迹分类。未来的工作应在独立队列中验证这些轨迹，并探索干预措施对改变轨迹模式的影响。

结论

本研究通过在晚年生活中描绘综合收缩和舒张功能轨迹，从而不同地预测HFpEF和HFrEF，推进了我们对心力衰竭发病机制的理解。贝叶斯建模为捕捉复杂的心脏纵向变化提供了强大的工具，增强了风险分层并促进了具有潜在因果作用的蛋白质组学生物标志物的发现。将基于轨迹的评估纳入临床实践可以提高早期识别高危个体的能力，并指导精准医疗方法。继续研究将这些发现转化为改变不良心脏轨迹和改善心力衰竭预后的治疗策略是必要的。

参考文献

Reimer Jensen AM, Ross JC, Arthur V, Hall ME, Matsushita K, Lennep B, Lutsey PL, Biering-Sørensen T, Shah AM. 综合收缩和舒张功能轨迹与射血分数保留和降低的心力衰竭风险及蛋白质组学特征的差异关联. 欧洲心力衰竭杂志. 2025年9月2日. doi:10.1002/ejhf.70015. 网络版提前出版. PMID: 40891821.

McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021年ESC急性与慢性心力衰竭诊断和治疗指南. 欧洲心脏杂志. 2021;42(36):3599-3726.

Borlaug BA, Paulus WJ. 射血分数保留的心力衰竭：病理生理、诊断和治疗. 欧洲心脏杂志. 2011;32(6):670-679.

Clerkin KJ, Gerber IL, Meadows C, et al. 蛋白质组学与心脏：心血管医学转化研究的新方向. 循环. 2014;129(13):1342-1356.