门静脉低温含氧灌注在肝移植中的新进展：来自 Bridge to HOPE 试验及全球临床证据的综合解读

要点

• Bridge to HOPE 试验（NCT05045794）证实，移植终末期缺血后门静脉低温含氧灌注（HOPE）优于静态冷保存（SCS），可将早期移植物功能障碍（EAD）发生率从 37.3% 降至 20.2%。
• 对于扩展标准供体（ECD）移植物受者，HOPE 处理可缩短住院时间，并改善早期移植物功能模型评分（MEAF）。
• 除早期功能获益外，HOPE 还能改善胆道脂质分泌、降低胆汁酸毒性，并可能减轻长期非吻合口胆道狭窄（NAS）。
• 新近证据提示，HOPE 具有免疫调节作用，可增加供体特异性调节性 T 细胞，并可能降低肝细胞癌（HCC）复发风险。

背景

肝移植（LT）仍是终末期肝病和肝细胞癌（HCC）的根治性治疗手段。然而，高质量供肝长期短缺，促使临床越来越多地使用扩展标准供体（ECD）移植物，包括循环死亡后捐献（DCD）和高龄脑死亡后捐献（DBD）供肝。这类“边缘”器官对缺血-再灌注损伤（IRI）显著更为敏感，临床上可表现为早期移植物功能障碍（EAD）、原发性无功能（PNF）以及非吻合口胆道狭窄（NAS）等长期胆道并发症。

传统静态冷保存（SCS）是一种被动保存方法，无法纠正器官在热缺血和冷缺血过程中累积的代谢负债及线粒体损伤。低温含氧机器灌注（HOPE）作为一种动态保存策略，旨在“补充”细胞能量状态（腺苷三磷酸水平），并减轻再灌注时的氧化应激爆发。尽管欧洲研究此前已提示其获益，但在美国移植环境中——其特点为运输时间更长、供体人群结构不同——门静脉HOPE的临床价值直到近期大型随机临床试验完成后才得以明确证实。

主要内容

Bridge to HOPE 试验：美国里程碑式多中心研究

Bridge to HOPE 试验（Reich 等，JAMA Surgery 2026）代表了美国移植实践中的关键转折点。该多中心、随机、开放标签试验共纳入 219 例 ECD 肝移植受者（包括 DBD 和 DCD），覆盖美国 15 家中心。研究采用“回到基础中心（back-to-base）”模式，即供肝先经 SCS 运输，随后在植入前使用 VitaSmart 系统接受至少 2 小时门静脉 HOPE 处理。

主要疗效终点 EAD 在 HOPE 组显著低于 SCS 组（20.2% 比 37.3%），同时达到了非劣效性与优效性标准（P = .005）。此外，早期移植物功能模型（MEAF）评分在 HOPE 组亦显著改善（4.28 比 4.82，P = .03）。临床效率同样提高，HOPE 组住院时间更短的风险比为 1.32（P = .04）。尽管 1 年生存率相当，但事后分析提示，HOPE 处理的移植物重大并发症（Clavien-Dindo ≥IIIa）更少，且因 NAS 导致的移植物丢失更低。

全球证据与比较性随机对照试验

美国研究结果与法国多中心随机对照试验（NCT03929523）相呼应，该研究发表于 Am J Transplant（2025/2026）。在 262 例 ECD-DBD 供肝研究中，HOPE 将 EAD 发生率从 SCS 对照组的 30.5% 降至 17.6%（P = .01）。值得注意的是，接受冷缺血时间较长（>6 小时）供肝的高龄受者获益最为明显，严重并发症发生率从 72% 降至 26%（P = .005）。另一项聚焦常规 DBD 供体的欧洲试验（Ann Surg 2023）提示，对于低风险供体，常规使用 HOPE 可能并非必需；但在高风险供体（供体风险指数 >1.70）中，其获益则更为显著。

机制认识：胆道保护与代谢恢复

HOPE 的重要优势之一在于其对胆道系统的保护作用。胆管上皮细胞（cholangiocytes）对 IRI 极其敏感。发表于 JHEP Reports（2025）的研究采用胆汁成分质谱分析发现，HOPE 处理后的供肝表现为胆汁脂质分泌改善，且胆汁中胆汁酸/磷脂酰胆碱比值降低。通过促进血清胆汁酸水平恢复正常并减少肝内蓄积，HOPE 可作为抵御胆汁酸毒性的保护屏障，而胆汁酸毒性被认为是 NAS 发生的主要驱动因素之一。

此外，猪 DCD 模型研究（Am J Transplant 2026）比较了不同灌注时机，结果显示，终末缺血后 HOPE 和持续 HOPE 在促进乳酸清除、保护线粒体功能以及降低炎性细胞因子释放方面均优于起始即灌注的 HOPE。

免疫调节与肿瘤学意义

近期转化研究（Liver Transpl 2025）表明，HOPE 可显著改变供肝的免疫原性。接受 HOPE 处理移植物的受者，移植后 3 个月供体特异性 CD4+FOXP3+CD127lo 调节性 T 细胞（Tregs）比例更高，且 CD8+ T 细胞的同种异体反应性降低。这种分子层面的再平衡，或可解释不同队列中观察到的较低排斥反应率。

更引人关注的是，HOPE-REAL 研究（JHEP Rep 2026）提示其可能具有肿瘤学获益。在 599 例 HCC 患者的匹配队列中，HOPE 处理供肝的复发率仅为 6.9%。与未灌注的外部队列相比，HOPE 受者的 5 年总生存率显著更高（84% 比 74%，P = .034）。正在进行的 HOPE4Cancer 试验（NCT06717919）目前正在探讨，移植物促炎微环境的降低是否可直接抑制肿瘤细胞播散与复发。

专家评论

现有证据表明，边缘供肝仅依赖 SCS 的时代已接近终结。专家强调，“回到基础中心”的门静脉灌注模式具有很强的现实可操作性。不同于常需要专门设备和团队前往供体医院开展“器官运行（organ-running）”的常温机器灌注（NMP），HOPE 可在受者中心、受者行肝切除术期间启动。这在最大化代谢恢复窗口的同时，显著降低了物流复杂性与成本。

然而，关于最佳灌注时长仍存争议。虽然 2 小时是标准方案，但部分中心为配合手术安排而探索更长灌注时间。此外，尽管门静脉 HOPE 效果已十分明确，是否联合双灌注（门静脉+肝动脉）可为 DCD 供肝带来额外获益——尤其是在降低 NAS 方面——仍在持续讨论中。当前指南已开始反映这些试验结果，机器灌注正逐步成为 ECD 器官保存的新“金标准”。

结论

低温含氧灌注已从实验性概念转变为一种经临床验证、兼具实用性的干预措施，可直接应对肝移植中缺血-再灌注损伤带来的挑战。Bridge to HOPE 试验为其在美国广泛应用提供了决定性证据，证明即便是简单的终末缺血后门静脉灌注，也能显著改善早期移植物功能和患者恢复。未来研究很可能将聚焦于 HOPE 作为药物递送平台的潜力（例如试点研究中所见的细胞因子吸附）及其对肿瘤学结局的长期影响。就目前而言，HOPE 仍是扩展供体池、保障扩展标准移植安全性的关键工具。

参考文献

• Reich DJ, et al. Portal-Venous Hypothermic Oxygenated Perfusion for Liver Transplant: A Randomized Clinical Trial. JAMA surgery. 2026; PMID: 42201712.
• Schlegel A, et al. Long-term outcomes after hypothermic oxygenated machine perfusion and transplantation of 1,202 donor livers in a real-world setting (HOPE-REAL study). J Hepatol. 2025;82(1):97-106. PMID: 38969242.
• Muller X, et al. A French multicenter randomized controlled trial of hypothermic oxygenated perfusion in extended criteria donor liver transplantation. Am J Transplant. 2026;26(3):607-620. PMID: 41110608.
• Boteon YL, et al. Effects of hypothermic oxygenated machine perfusion on bile composition after liver transplantation – Findings from a randomized controlled trial. JHEP Rep. 2025;8(2):101647. PMID: 41551407.
• Czigany Z, et al. Hypothermic oxygenated machine perfusion influences the immunogenicity of donor livers in humans. Liver Transpl. 2025;31(3):311-322. PMID: 39172015.