口服司美格鲁肽在2型糖尿病中的应用：SOUL试验中与SGLT2抑制剂联用或不联用的疗效和安全性

亮点

1. 口服司美格鲁肽可使伴有心血管或肾脏疾病的2型糖尿病患者的主重大不良心血管事件（MACE）风险降低14%。
2. 口服司美格鲁肽的心血管获益与其基线或试验期间使用SGLT2抑制剂无关。
3. 口服司美格鲁肽与或不与SGLT2抑制剂联合使用的安全性相似，支持联合治疗的安全性。
4. 研究结果确认口服司美格鲁肽是高心血管风险糖尿病人群中的重要治疗选择。

研究背景及疾病负担

2型糖尿病（T2DM）是一种全球高发的慢性代谢障碍，与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和慢性肾脏病（CKD）的风险增加密切相关。ASCVD和CKD在这类人群中显著增加了发病率和死亡率。当前的治疗范式不仅旨在控制血糖，还旨在减少心血管风险。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在伴有或有高风险并发症的2型糖尿病患者中已分别显示出心血管和肾脏保护作用。然而，关于它们联合使用，尤其是口服司美格鲁肽（首个口服GLP-1 RA）的临床证据仍然有限。了解联合治疗对心血管安全性和有效性的效果对于优化这一高危群体的治疗策略至关重要。

研究设计

SOUL试验（NCT03914326）是一项双盲、安慰剂对照、随机、事件驱动的优效性研究，包括9,650名年龄50岁及以上、患有T2DM并有既定ASCVD和/或CKD的参与者。纳入标准要求糖化血红蛋白水平在6.5%至10%之间。参与者被随机分配接受每日一次口服司美格鲁肽（最高剂量14 mg）或安慰剂，加标准护理。

预先指定的亚组分析根据基线使用SGLT2i和试验期间任何使用SGLT2i对参与者进行分层。主要终点是从首次发生主要不良心血管事件（MACE）的时间，这是一个由心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风组成的复合指标。安全性评估包括严重不良事件和胃肠道紊乱的发生率。

关键发现

中位随访时间为约49.5个月。总体而言，与安慰剂相比，口服司美格鲁肽将主要复合结局的风险降低了14%（危险比[HR]：0.86，95%置信区间[CI]：0.77–0.96；P=0.006）。这在临床上意味着治疗组中心血管死亡、非致命性心肌梗死和中风的发生减少。

按基线SGLT2i使用情况分层时，MACE事件率在各治疗组间相似：SGLT2i使用者中，口服司美格鲁肽组143/1296例，安慰剂组158/1300例（HR 0.89；95% CI，0.71–1.11），非使用者中，口服司美格鲁肽组436/3529例，安慰剂组510/3525例（HR 0.84；95% CI，0.74–0.95）。治疗效果与基线SGLT2i使用情况的交互作用检验显示无统计学显著异质性（P-交互作用 = 0.66）。同样，考虑试验期间SGLT2i的使用与否也证实了没有差异效应。

与肾脏结局相关的次要终点未显示组间显著差异。安全性分析显示，口服司美格鲁肽组和安慰剂组之间的严重不良事件发生率相当（47.9% vs. 50.3%），而胃肠道紊乱的发生率略高（5.0% vs. 4.4%），这与已知的GLP-1 RA副作用一致。

Fig. Cumulative incidence plots of outcomes for oral semaglutide vs placebo in subgroups with or without SGLT2i use at baseline.

Forest plot: primary outcomes, components and all-cause death according to SGLT2i use at baseline.

这些发现共同支持口服司美格鲁肽在独立于伴随SGLT2i治疗的情况下有效降低心血管风险，并且联合治疗耐受良好。

专家评论

SOUL试验的稳健设计和大样本量以及延长的随访时间提供了有力证据，证明口服司美格鲁肽在高风险T2DM人群中具有心血管益处。重要的是，该研究解决了GLP-1 RAs和SGLT2i联合使用的关键临床问题，展示了其附加且安全的使用，而不是功效减弱或风险增加。

当代指南推荐在T2DM中使用GLP-1 RAs和SGLT2i以减少心血管风险，但临床医生经常面临同时使用的不确定性。SOUL数据填补了这一空白，鼓励采用更综合的方法进行多模式风险管理。

局限性包括有关SGLT2i使用的亚组分析的探索性质以及缺乏检测肾结局小差异的效力。正在进行的研究可能进一步阐明长期肾益处。从机制上讲，GLP-1 RAs可以减缓动脉粥样硬化的进展，而SGLT2i可以改善血流动力学并降低心力衰竭的风险，因此互补途径可能支持联合益处。

结论

口服司美格鲁肽显著降低伴有高心血管风险的2型糖尿病患者的主要不良心血管事件风险，无论是否使用SGLT2抑制剂作为背景治疗。联合治疗安全且耐受良好。这些发现加强了口服司美格鲁肽作为全面心血管风险缓解策略中的关键GLP-1 RA药物的地位，并支持在适当情况下将其纳入临床指南以进行联合GLP-1 RA和SGLT2i治疗。

参考文献

1. McGuire DK, Marx N, Mulvagh SL, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025;392(20):2001-2012. doi:10.1056/NEJMoa2501006 IF: 78.5 Q1 B1
2. Marx N, Deanfield JE, Mann JFE, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in People With Type 2 Diabetes, According to SGLT2i Use: Prespecified Analyses of the SOUL Randomized Trial. Circulation. 2025;151(23):1639-1650. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074545 IF: 38.6 Q1 B1