引言
高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）因其通常表现为晚期且长期生存率有限而构成重要的临床挑战。虽然针对PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂（ICIs）已改变了多种恶性肿瘤的治疗，但其在卵巢癌中的疗效仍较为有限。然而，一小部分患者可获得持久的反应，强调了阐明调节免疫治疗反应的肿瘤和微环境因素的重要性。Neo-Pembro试验探讨了在新辅助治疗中添加帕博利珠单抗（一种抗PD-1药物）至标准卡铂-紫杉醇化疗方案，以评估IV期HGSOC患者的免疫学和临床结果。
研究设计
这项由研究者发起的、开放标签、单臂II期试验在2017年12月至2022年5月期间，在荷兰癌症研究所招募了34名未治疗的FIGO IV期HGSOC患者。患者接受了六个周期的卡铂-紫杉醇化疗，从第二周期开始使用帕博利珠单抗，并持续长达一年，包括化疗后的维持阶段。计划在三个联合治疗周期后进行间隔减瘤手术，根据肿瘤负荷可推迟手术。主要评估重点是肿瘤内的免疫激活，通过多路免疫荧光（MIF）和免疫基因表达谱分析术前、一个化疗周期后及手术时采集的肿瘤活检样本确定。次要终点包括影像学和病理学反应、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性和生物标志物探索。历史对照组包括52名接受标准化疗的IV期HGSOC患者，用于疗效分析比较。
关键发现
患者特征和治疗交付：在33名可评估患者中（中位年龄64岁），30%携带同源重组缺陷（HRD）。大多数患者完成了六个化疗周期；52%完成了帕博利珠单抗包括维持治疗。57.6%的手术患者实现了完全减瘤。
肿瘤微环境中免疫激活：经过一个化疗周期后，CD8+/FOXP3+ T细胞比例显著增加，同时TNF-α和干扰素-γ信号增强，肿瘤和免疫细胞上的MHC I类抗原处理和PD-L1表达上调。添加帕博利珠单抗进一步增强了免疫激活，特别是在主要病理反应的患者中，显著增加了CD3+和CD8+ T细胞浸润。观察到免疫抑制细胞（包括调节性T细胞和CD68+巨噬细胞）的耗竭。三级淋巴结构在应答者和非应答者之间没有显著差异。
病理学和影像学反应：27%的患者出现主要病理反应（完全/近乎完全肿瘤消退，CRS 3），45%有部分病理反应，15%显示最小或无反应。两个新辅助周期后的客观影像学反应率为63.6%，与PFS显著相关。病理反应强烈预测生存；主要应答者的PFS（中位数未达到 vs. 11.4个月）和OS（中位数未达到 vs. 23.5个月）比次要应答者更长。与历史对照组相比，接受帕博利珠单抗加化疗的主要应答者OS有所改善。
应答生物标志物：基线和化疗后PD-L1表达（免疫比例评分和联合阳性评分）较高与主要病理反应相关。HRD状态在主要应答者中显著富集，并与较高的突变负担相关。CD8+PD-1+ T细胞密度不具预测性。所有主要应答者在手术前均观察到循环肿瘤DNA（ctDNA）清除，与PFS和OS的改善独立于病理反应相关。
安全性和可行性：治疗耐受性良好；45.5%的患者发生≥2级免疫相关不良事件（irAEs），15.2%发生3–4级irAEs。两名患者因irAEs停用帕博利珠单抗。3–4级化疗不良事件与历史数据一致。未观察到意外的手术并发症，手术延迟与治疗毒性无关。
专家评论
Neo-Pembro研究提供了令人信服的证据，表明新辅助帕博利珠单抗联合化疗在晚期HGSOC的一小部分患者中诱导了强大的肿瘤内免疫激活，导致主要病理反应和生存获益。逐步设计，在一个化疗周期后引入帕博利珠单抗，允许解析化疗诱导的免疫调节，这似乎通过增加抗原呈递和T细胞浸润来为肿瘤增强ICI疗效做准备。这种方法还强调了肿瘤微环境的动态性质，并支持早期整合ICIs作为一线治疗的生物学合理性。
尽管之前的III期试验未能证明ICIs在卵巢癌中具有总体生存优势，但Neo-Pembro识别出一个可能受益的生物标志物驱动的亚组，特别是那些具有HRD和高PD-L1表达的患者。对精准医学的影响巨大，强调需要验证预测生物标志物和ctDNA监测，以指导治疗强度和持续时间。然而，鉴于非随机设计、小队列规模和历史比较中的潜在混杂因素，需要谨慎。
缺乏三级淋巴结构的增加和CD8+PD-1+ T细胞的减少可能反映了卵巢癌免疫生物学与其他ICIs表现出更显著活性的肿瘤之间的固有差异。缺乏明确的空间免疫分析是未来研究的一个领域。此外，实际应用将需要与不断发展的范式（如PARP抑制剂和抗血管生成剂）整合，正在进行的试验可能会阐明最佳组合策略。
结论
新辅助帕博利珠单抗联合卡铂-紫杉醇化疗在肿瘤微环境中引起免疫激活，导致约四分之一的IV期HGSOC患者出现主要病理反应。这些主要应答者表现出显著的生存优势。PD-L1表达和同源重组缺陷作为选择最可能受益于该方法的患者的有希望的生物标志物。该研究支持在新辅助治疗中纳入帕博利珠单抗的临床可行性和安全性，同时强调了基于生物标志物的精准肿瘤学和纵向ctDNA监测对于改善患者管理的重要性。需要更大规模的随机研究来确认这些发现并优化将免疫治疗整合到一线卵巢癌治疗中。
参考文献
Aronson SL, Thijssen B, Lopez-Yurda M, Koole SN, van der Leest P, León-Castillo A, Harkes R, Seignette IM, Sanders J, Alkemade M, Kemper I, Holtkamp MJ, Mandjes IAM, Broeks A, Lahaye MJ, Rijlaarsdam MA, van den Broek D, Wessels LFA, Horlings HM, van Driel WJ, Sonke GS. Neo-adjuvant pembrolizumab in stage IV high-grade serous ovarian cancer: the phase II Neo-Pembro trial. Nat Commun. 2025 Apr 14;16(1):3520. doi: 10.1038/s41467-025-58440-y. PMID: 40229272