多发性硬化症妊娠期间的疾病修正治疗管理增加复发风险——孕前使用抗CD20药物最具有保护作用

亮点

– 在一项全国多中心队列研究中，共有6,341例复发型多发性硬化症女性患者的妊娠记录显示，妊娠期间的DMT管理增加了妊娠期和产后复发率。

– 最高的额外复发风险出现在长时间停用那他珠单抗和妊娠前使用芬戈莫德的情况下。

– 孕前使用抗CD20药物维持B细胞耗竭的策略与停止治疗相比，复发风险降低最大。

背景

长期以来，人们认识到妊娠会改变多发性硬化症（MS）的临床进程。经典前瞻性数据（如PRIMS及其后续研究）表明，在妊娠第三孕期复发率显著下降，而在产后几个月内复发风险增加。在这种免疫背景下，现代MS的疾病修正治疗（DMT）给医生和患者在计划或发现妊娠时关于治疗时间、终止或转换的决策带来了复杂性。

在过去二十年中，复发型MS的治疗手段大幅扩展（包括干扰素β、格拉替雷、那他珠单抗、芬戈莫德和抗CD20单克隆抗体等）。这些药物在疗效、作用机制、药代动力学以及致畸性和胎儿安全性数据方面存在差异，这使得妊娠规划变得复杂。在大范围当代人群中，停止、转换或维持特定DMT对母体复发风险的净临床影响尚未完全量化。

研究设计

Gavoille等人的研究使用了法国OFSEP注册数据库（1990年1月—2023年12月），分析了至少有18个月孕前监测和9个月产后随访的复发型MS女性患者的妊娠记录。排除后，共纳入4,998名女性的6,341次妊娠。

主要暴露：妊娠期间的DMT管理策略。研究者比较了几种临床实践中常用的实用策略：中断DMT、转换至或继续使用干扰素β或格拉替雷、持续或短暂停用那他珠单抗直至晚孕期，以及基于静脉注射抗CD20药物（如利妥昔单抗/奥瑞珠单抗）的策略，这些药物在计划妊娠前约3个月给予并计划停用。

主要结局：三个时间窗口内的年化复发率（ARR）：孕前、妊娠期和产后。

分析方法：应用因果推断方法。作者使用纵向g计算法估计不同DMT管理策略下的反事实ARR，采用随机森林算法预测DMT模式，并使用混合效应泊松模型分析复发情况。中介分析估计了DMT管理对妊娠复发影响的比例。

关键发现

人群特征：平均妊娠年龄31.5岁（标准差4.5岁）；分析了6,341次妊娠。

DMT管理的整体效应：在因果框架内调整混杂因素后，妊娠期间的DMT管理显著增加了妊娠期（因果率比[cRR] 1.13；95% CI, 1.06–1.22）和产后（cRR 1.08；95% CI, 1.01–1.16）的ARR。换句话说，关于DMT的决策对妊娠期的母体复发率有实质性影响。

高风险情景
– 那他珠单抗长时间中断：妊娠前使用那他珠单抗且长时间中断（例如，在第二孕期前中断或分娩后超过3个月重新开始）的女性复发风险显著增加（cRR 2.18；95% CI, 1.76–2.69）。这表明在妊娠早期停止那他珠单抗或显著延迟产后重新启动会显著增加复发率。
– 芬戈莫德暴露：妊娠前使用芬戈莫德的妊娠复发风险增加（cRR 2.15；95% CI, 1.60–2.93）。这些发现与已知的芬戈莫德停药后的疾病再激活或反弹一致。

策略的相对有效性（参照组=DMT中断）
– 抗CD20策略（孕前给药并在计划妊娠前约3个月停用）与停止治疗相比，复发风险降低最大（cRR 0.38；95% CI, 0.25–0.52）。
– 持续至第三孕期或短暂停用那他珠单抗的策略比完全中断更具保护作用（cRR 0.80；95% CI, 0.71–0.90）。
– 干扰素β策略（转换至或继续使用）具有适度的保护作用（cRR 0.93；95% CI, 0.86–0.99），格拉替雷也是如此（cRR 0.91；95% CI, 0.84–0.99）。

效应大小的解释：抗CD20关联的效应量很大（与停止DMT相比，ARR降低约60%），对活动性疾病女性而言具有重要的临床意义，因为预防复发可以防止残疾累积。那他珠单抗短暂停用策略也显著降低了风险，而一线注射剂相对于停止治疗提供了适度的好处。

安全性和胎儿结局

本分析主要关注母体复发结局，未提供新的胎儿安全性、先天异常或长期儿童结局的数据。安全考虑仍然是选择策略的核心，必须根据其他来源的可用胎儿安全性数据进行个体化决策。

机制和临床原理

妊娠导致免疫适应——特别是在第三孕期——历史上减少了复发频率。然而，强效免疫调节疗法的突然撤药可能会移除药理学上的疾病抑制，并根据药代动力学导致疾病再激活或反弹（芬戈莫德和那他珠单抗均有报道）。抗CD20疗法可产生持久的B细胞耗竭，当适当定时时，可以延续至妊娠和怀孕期间，提供持续的疾病抑制而无需连续给药。

优势和局限性

优势
– 大型、当代、多中心国家注册数据库，涵盖1990年至2023年的大量妊娠和延长随访。
– 使用因果推断方法（g计算法、中介分析）估计反事实结局，并量化DMT管理作为中介的作用。
– 评估反映临床决策路径的真实世界治疗策略。

局限性
– 观察性和回顾性设计——尽管进行了高级统计调整，但仍可能存在残留混杂和指示偏倚。
– 治疗实践、可用疗法和妊娠咨询在研究期间（1990年至2023年）有所演变，这可能影响结果在当前实践和新药中的推广。
– 本研究的主要结局不是精确的围产期安全性数据，因此治疗建议仍需结合母体获益和胎儿风险，使用单独的安全证据。
– 某些策略可能包含较少的妊娠（某些亚组的效力有限），罕见但严重的结局可能未在注册数据中完全捕捉。

临床意义和实用指导

1. 孕前规划至关重要。复发型MS女性应接受个体化咨询，了解妊娠时间与DMT给药的关系，以及不同策略的相对复发风险。

2. 适用于选定患者的抗CD20策略。当可行且临床上适当时，计划在孕前给予抗CD20药物似乎可以在妊娠期和产后提供强大的复发保护，正如这项大型注册分析所建议的那样。这种方法需要与生殖计划协调，并就胎儿暴露和可用安全性数据进行知情讨论。

3. 对于高活动性疾病的患者，继续使用那他珠单抗进入妊娠。对于正在使用那他珠单抗且病情严重的患者，继续使用或短暂停用（例如，直到第三孕期）可能限制复发风险。长时间中断与显著增加的复发率相关，应谨慎处理。

4. 谨慎使用芬戈莫德。芬戈莫德停药后存在已知的疾病再激活风险；在计划妊娠时避免在没有明确的桥接或替代免疫抑制策略的情况下停用芬戈莫德，并告知患者复发风险增加的情况。

5. 注射剂DMT（干扰素β、格拉替雷）可能是某些低活动性疾病的患者的合理过渡选项，提供适度的复发保护，并且与完全中断相比具有较为有利的妊娠安全性概况。

6. 共同决策。决策应综合考虑个人复发史、MRI活动、残疾状况、胎儿安全性证据、患者偏好和家庭规划时间表。

专家评论和指南背景

本研究提供了大规模真实世界证据，量化了常见DMT管理策略对妊娠和产后窗口期复发风险的影响。这些发现与机制预期一致，并且与之前的小规模研究结果相符，后者强调了芬戈莫德或那他珠单抗停药后的反弹风险以及维持免疫抑制的潜在益处。临床指南委员会和专家应在更新妊娠管理建议时纳入此类数据，强调孕前规划和个体化的风险-收益平衡。

结论

妊娠期间的DMT管理对复发型MS女性的复发风险有实质性影响。长时间停用那他珠单抗和妊娠前使用芬戈莫德与最高的复发风险相关。相比之下，孕前使用抗CD20策略与停止治疗相比，复发发生率降低最大，而继续使用那他珠单抗进入晚期妊娠或使用注射剂则提供了中间水平的好处。这些数据支持仔细的孕前规划和个体化的治疗策略，以最小化母体疾病活动，同时考虑胎儿安全性。

对临床医生的建议

– 对有生育能力且正在使用DMT的女性进行早期孕前咨询。
– 对于高疾病活动性的女性，讨论保持妊娠期间疾病抑制的选项（如抗CD20时机或继续使用那他珠单抗并短暂停用），并概述已知的胎儿安全性证据。
– 避免在没有明确的桥接计划的情况下突然停用高效能药物；当因妊娠需要修改治疗时，记录理由和监测策略。
– 协调多学科护理（神经科、妇产科、新生儿科），并在妊娠期间和产后密切监测。

资金和试验注册

引用的研究使用了法国OFSEP注册数据库。有关资金详情和注册标识符，请参阅Gavoille等，JAMA Neurol. 2025。

参考文献

1. Gavoille A, Rollot F, Casey R, et al; OFSEP Investigators. Therapeutic Management During Pregnancy and Relapse Risk in Women With Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. 2025 Oct 1;82(10):994–1003. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.2550 IF: 21.3 Q1 B1.

2. Confavreux C, Hutchinson M, Hours M, Cortinovis-Tourniaire P, Moreau T. Rate of pregnancy-related relapse in multiple sclerosis. N Engl J Med. 1998;339(5):285–291.