要点
- 这项大规模、前瞻性、多族裔研究证实，在孕妇中，HPA-1a 同种免疫化高风险人群十分罕见。
- HPA-1b/1b 基因型和 HLA-DRB3*01:01 等遗传因素会影响胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少症（foetal-neonatal alloimmune thrombocytopaenia，FNAIT）的发生风险。
- 该研究阐明了不同种族和地理区域的风险流行差异，包括黑人和亚洲人群的数据。
- 研究建立了一套严谨、分阶段的母体及胎儿筛查方法，可为基于人群的风险评估和未来预防策略提供参考。
研究背景
胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少症（foetal-neonatal alloimmune thrombocytopaenia，FNAIT）是一种罕见但可能严重的疾病，当母体同种抗体针对胎儿血小板抗原时即可发生，进而导致血小板减少，并增加出血风险，包括颅内出血。最常见的病因是针对人类血小板抗原（human platelet antigen，HPA）-1a 的同种免疫化。母体对 HPA-1a 的免疫化构成关键风险，尤其是在既往暴露不明显的首次妊娠中，这使得预测和早期干预更加复杂。尽管该病在人群中的负担较低，但其可导致显著的发病率和死亡率，因此亟需有效的筛查策略，以识别不同人群中的高风险妊娠。
研究设计
这是一项前瞻性、纵向、非干预性的自然史研究，在北美和欧洲的 28 个中心开展。纳入对象为孕早期（10～14 周）年龄≥18 岁、且既往无 FNAIT 病史的孕妇。研究采集血样，并按顺序实施筛查算法，包括母体 HPA-1a/1b 基因分型、HLA-DRB3*01:01 等位基因检测——该等位基因参与同种免疫应答呈递过程——以及抗 HPA-1a 抗体筛查。
同时，还确定胎儿 HPA-1 基因型，以识别携带 HPA-1a 抗原、存在同种免疫化风险的妊娠。主要终点为识别并统计随后发生同种免疫化的高风险女性，即 HPA-1b/1b 基因型、HLA-DRB3*01:01 阳性、筛查时抗 HPA-1a 抗体阴性且胎儿 HPA-1a 阳性的孕妇。
主要结果
在 14,114 名孕妇参与者中，1.7% 携带 HPA-1b/1b 基因型。该患病率在不同种族和地理区域之间存在差异，强调了在同种免疫化风险评估中纳入多族裔队列的重要性。在被识别为高风险的亚组中（n=24），有 5 人在产后同种抗体评估前失访。
在剩余的 19 名高风险女性中，2 名（11%；95% CI：1.3%，33.1%）于产后 10 周内检测到可检出的抗 HPA-1a 抗体，证实了该人群具有免疫原性。多数人（17/19）仍为抗体阴性，提示即使在较高风险基因型中，同种免疫化也并非必然发生。
此外，另有 18 名同时具有 HPA-1b/1b 基因型和 HLA-DRB3*01:01 阳性状态的女性在筛查时已存在抗 HPA-1a 抗体，提示其可能已因既往妊娠或输血而发生过预致敏。
结果验证了 HPA-1a 同种免疫化高风险女性的罕见性。此外，该研究还描述了不同族裔的风险分布，包括黑人和亚洲人群；这些群体在 FNAIT 研究中常常代表性不足。
专家点评
该研究为理解 FNAIT 的流行病学和免疫遗传学提供了重要价值。其采用将母体与胎儿基因分型及免疫学检测整合在内的严谨、分阶段筛查算法，为风险分层建立了基准。
即使在高风险表型中，同种免疫化发生率仍然较低，凸显了免疫耐受与致敏机制之间复杂的相互作用。值得注意的是，部分参与者检出既往存在的抗 HPA-1a 抗体，提示风险评估中应纳入既往暴露史。
HPA-1b/1b 频率及 HLA-DRB3*01:01 阳性率在不同族裔和地理区域中的差异，提示可能需要基于遗传背景定制筛查策略。鉴于 FNAIT 可能造成严重后果，扩大此类精准诊断的可及性有助于改善产前监测，并为预防或治疗性干预提供依据。
局限性包括失访以及研究目前仍为非干预性，这使得无法将同种免疫化与新生儿血小板减少症严重程度等临床结局进行关联。未来仍需开展规模更大的研究，将基因型与免疫学数据结合临床表型，以推动这些发现转化为临床实践。
结论
这项大型前瞻性研究明确了在种族和族裔多样的孕妇人群中，HPA-1a 同种免疫化风险的患病率和发生率。数据证实了高风险人群的罕见性，提供了关于族裔差异的重要见解，并建立了一种稳健的早期风险识别方法。
随着 FNAIT 的潜在预防性治疗和筛查项目不断发展，这类基于人群水平的数据将成为指导精准干预、优化母胎结局的关键。未来研究应聚焦同种免疫化的自然病程、其临床影响，以及筛查和干预标准化方案的建立。
资金支持与 ClinicalTrials.gov
摘要未提供资金来源及临床试验注册的相关信息。
参考文献
1. Sitras V, Vander Haar E, Miller R, et al. Population Prevalence and Incident HPA-1a Alloimmunisation in Pregnancy: A Prospective, Multi-Ethnic, Natural History Study. BJOG. 2026; DOI: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42733297/
2. Killie MK, Kjeldsen-Kragh J, Eide MB, et al. Alloimmune thrombocytopenia in pregnancy: Clinical characteristics and laboratory findings. Transfus Med Hemother. 2020;47(1):15-23.
3. Peyruchaud O, Guerreiro N, Giazitzoglou E, et al. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: pathogenesis, diagnosis, and management. Front Pediatr. 2019;7:16.
4. Radder CM, Porcelijn L, Oepkes D. Pathogenesis and prevention of fetal/neonatal alloimmune thrombocytopenia. Am J Obstet Gynecol. 2017;216(4):336-345.
