一线 CLL 治疗的演变
对于慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，从化疗免疫疗法向靶向药物的转变彻底改变了标准治疗。目前，涉及布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂和 B 细胞淋巴瘤 2（BCL2）抑制剂的组合代表了治疗的前沿。三联疗法——结合 BTK 抑制剂、BCL2 抑制剂和抗 CD20 单克隆抗体——在实现深度、持久缓解方面表现出卓越的疗效。然而，这些三联疗法的高效力通常伴随着增加的血液学毒性和更高的感染发生率。
HOVON 158/NEXT STEP 试验解决了临床肿瘤学中的一个关键问题：我们能否通过个体化、反应适应性方法在最小化毒性的同时实现三联疗法的疗效？通过使用可测量残留病（MRD）作为生物学指南，该研究探讨了是否应仅对那些在接受初始双联疗法后未能达到深度缓解的患者进行强化治疗。
研究设计与方法：NEXT STEP 方案
HOVON 158/NEXT STEP 是一项在荷兰和丹麦 17 个专业血液中心进行的多中心、开放标签、II 期试验。该研究招募了 85 名根据国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）标准需要治疗的初治 CLL 患者。参与者必须具有东部合作肿瘤组（ECOG）体能状态 0 至 2。
治疗方案分为两个阶段。在初始阶段，所有参与者接受 15 个周期（每个周期 28 天）的口服伊布替尼（每日 420 mg）。口服维奈托克在第 4 周期引入，标准 5 周递增至维持剂量 400 mg 每日。完成 15 个周期后，患者接受全面的应答评估，包括骨髓活检以评估 10^-4 敏感度的可测量残留病（uMRD4）。
达到完全缓解（CR）或完全缓解伴不完全计数恢复（CRi）且骨髓中未检测到 MRD（BM uMRD4）的患者被分配到观察组并停止治疗。其他参与者——那些有可检测 MRD 或仅达到部分缓解的患者——进入强化阶段。第二阶段包括六个额外的伊布替尼（每日 420 mg）和静脉注射奥滨尤单抗（标准方案 1000 mg）周期。主要终点是在完成伊布替尼-奥滨尤单抗治疗三个月后，强化组中达到 BM uMRD4 CR 或 CRi 的患者比例。
结果：通过个体化强化加深缓解
2020 年 12 月至 2021 年 8 月期间，84 名符合条件的参与者接受了分析。在初始伊布替尼-维奈托克阶段之后，只有 17 名患者（20%）达到了观察组的严格标准，这突显了仅用双联疗法在 15 个周期内实现骨髓 uMRD4 的挑战。剩余 55 名患者进入了强化阶段。
主要分析结果表明强化策略取得了积极成果。在完成伊布替尼-奥滨尤单抗强化治疗三个月后，55 名参与者中有 33 名（60%；90% CI 48-71）达到了主要终点 BM uMRD4 CR 或 CRi。这代表了一个显著的转化率，证明了在 BTK 和 BCL2 抑制后仍为 MRD 阳性的患者中加入抗 CD20 抗体可以成功加深缓解。
次要分析表明，该策略在各种遗传亚组中均有效，尽管试验并未针对确定的亚组比较进行设计。将超过一半的次优应答者转化为深度 uMRD 状态的能力表明，基于应答的序贯加药是一种可行的替代方案，而非同时进行三联治疗。
安全性和耐受性：可控的特征
HOVON 158 观察到的安全性特征与各单独药物已知的毒性一致，但试验的序贯性质使不良事件时间的观察更加细致。在初始伊布替尼-维奈托克阶段，最常见的 3-4 级不良事件是中性粒细胞减少（43%）和感染（23%）。严重不良事件（SAEs）在这一初始阶段发生在 33% 的参与者中。
相比之下，伊布替尼-奥滨尤单抗强化阶段似乎相对耐受良好。在开始这一阶段的 52 名参与者中，3-4 级中性粒细胞减少和血小板减少的发生率为 10%。神经系统障碍在强化组中报告的比例为 8%。强化期间的 SAEs 低于初始阶段，发生在 13% 的参与者中。重要的是，整个研究过程中未报告任何与治疗相关的死亡，表明强化阶段不会成倍增加致命并发症的累积风险。
临床意义和专家评论
NEXT STEP 试验的结果表明，CLL 的治疗模式正在向个性化、限时治疗转变。与其采用一种“一刀切”的方法让每位患者都接受三联疗法，临床医生可能会考虑先采用“双联疗法”，然后选择性地升级治疗。
专家指出，虽然前期三联疗法（如 GAIA-CLL13 或 GLOW 方案）提供了高比率的 uMRD，但 HOVON 158 数据显示，20% 的患者可以通过双联疗法单独实现这些结果，从而避免了与奥滨尤单抗相关的输液反应和后勤负担。对于剩余的 80%，强化阶段有效地“挽救”了应答，使大多数患者达到无法检测到的 MRD 状态。这种“及时”强化保留了缓解的深度，同时可能使相当一部分患者免于不必要的药物暴露。
然而，必须承认局限性。这是一项 II 期研究，样本量相对较小。长期随访对于确定通过强化治疗实现的 uMRD4 是否转化为与前期三联疗法相同的无进展生存（PFS）获益至关重要。此外，监测 MRD 以指导治疗的成本效益必须与药物本身的成本相平衡。
结论
HOVON 158/NEXT STEP 试验提供了有力证据，证明 MRD 指导下的强化策略在一线 CLL 中既可行又有效。通过将治疗的持续时间和强度个体化调整至患者的生物应答，临床医生可以在最大限度提高缓解深度的同时潜在地减少整体毒性负担。这种方法值得在随机 III 期试验中进一步研究，以比较其与固定疗程三联疗法和连续 BTK 抑制剂单药治疗的长期结局。随着我们越来越接近“治愈”CLL 或至少提供非常长的无治疗间隔的目标，像 NEXT STEP 所展示的反应适应性策略很可能会成为精准血液学的基石。
资助和临床试验信息
本研究由强生公司资助。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，标识符：NCT04639362。
参考文献
1. Kater AP, Kersting S, Dubois JM, et al. 固定疗程伊布替尼-维奈托克联合 MRD 指导的伊布替尼-奥滨尤单抗强化治疗一线慢性淋巴细胞白血病（HOVON 158/NEXT STEP）：多中心、开放标签、II 期试验的主要分析。Lancet Haematol. 2025 年 12 月；12(12):e935-e945. doi: 10.1016/S2352-3026(25)00288-1.
2. Hallek M, Al-Sawaf O. 慢性淋巴细胞白血病：2024 年诊断、风险分层和治疗更新。Am J Hematol. 2024.
3. Al-Sawaf O, et al. 初治慢性淋巴细胞白血病的维奈托克-奥滨尤单抗治疗。N Engl J Med. 2019;380:2095-2107.