ICU中使用褪黑素并未减少谵妄发生率

高剂量与低剂量褪黑素：ICU中寻求昼夜节律调节

谵妄仍然是现代重症监护医学中最重要的挑战之一，尤其是在需要机械通气的患者中。其特征是认知功能急性障碍、意识水平波动和注意力不集中，影响高达80%的重症监护病房（ICU）患者。后果深远，从死亡率增加、住院时间延长到长期认知障碍，类似于阿尔茨海默病。鉴于昼夜节律紊乱在谵妄发病机制中的潜在作用，褪黑素——一种调节睡眠-觉醒周期的内源性激素——一直是研究的重点。然而，最近发表在《重症监护医学》上的DECEL试验提供了一个冷静的视角，探讨了药理学褪黑素补充是否真能对谵妄预防产生实质性影响。

DECEL试验亮点

1. 研究发现，低剂量褪黑素方案（0.3毫克）在危重患者中实现了显著更好的药代动力学特征，而高剂量（3毫克）则不然。
2. 尽管低剂量组达到了最佳血液水平，但褪黑素并未减少与安慰剂相比的谵妄发生率（54.4% vs. 55.2%）。
3. 次要结果，包括睡眠质量、无呼吸机天数以及28天和90天的死亡率，在褪黑素组和安慰剂组之间没有显著差异。

背景：危重患者中谵妄的负担

ICU环境对正常生理极为不利。持续的噪音、人工照明、频繁的临床干预和基础疾病的严重性共同破坏了自然的昼夜节律。褪黑素分泌通常由黑暗触发，以信号生物夜间，但在ICU患者中常常被抑制或相位移。这种破坏被认为导致了谵妄的高发率。尽管先前的小规模研究和观察数据表明外源性褪黑素可能有助于预防谵妄，但高质量的多中心证据一直缺乏。DECEL试验（Delirium and Melatonin）旨在通过严格的适应性方法框架解决这一问题。

研究设计：适应性的多臂方法

DECEL试验是一项在法国20家医疗机构进行的多中心、适应性2b/3期随机、安慰剂对照、双盲试验。该研究纳入了正在接受机械通气的患者，这是一个特别容易发生谵妄的人群。试验分为两个不同的阶段：中期活性阶段和最终疗效阶段。

在活性阶段，75名患者被随机分配（1:1:1）接受安慰剂、低剂量褪黑素（0.3毫克）或高剂量褪黑素（3毫克）。主要目标是确定哪种剂量能够达到最佳的药代动力学（PK）特征——定义为达到生理或超生理夜间褪黑素水平而不过度积累日间浓度。褪黑素在晚上9:00通过肠内给药，最多连续14个晚上。

基于PK分析的结果，指导委员会进入疗效阶段，将最有效的剂量与安慰剂进行比较。最终的主要终点是在随机化后至第14天、死亡或ICU出院期间，每天两次使用ICU混淆评估法（CAM-ICU）评估的谵妄患者百分比。

关键发现：药代动力学与临床疗效

药代动力学悖论

DECEL试验在中期活性阶段的一个最引人注目的发现是，低剂量褪黑素组（0.3毫克）表现出明显更高的最佳药代动力学特征率（50%），而高剂量组仅为24%。在安慰剂组中，没有患者达到目标PK特征。这表明在危重疾病背景下，更高剂量的肠内给药褪黑素可能导致吸收不可预测或代谢途径饱和，从而导致血浆浓度次优。因此，3毫克组被终止，0.3毫克剂量被选入疗效阶段。

疗效与临床结局

尽管成功选择了优化血液水平的剂量，但临床结果是中性的。试验共随机分配了355名患者，其中334名被纳入主要分析。结果显示谵妄发生率没有统计学差异：

– 低剂量褪黑素（0.3毫克）：54.4%（147名患者中的80名）
– 安慰剂：55.2%（154名患者中的85名）
– 风险比：0.986（95% CI 0.803至1.211）

缺乏益处扩展到了所有次要临床终点。在睡眠质量（由临床医生感知或通过替代标志物测量）、无谵妄天数或无昏迷天数方面没有显著差异。此外，28天死亡率和90天长期结果，包括生活质量以及重症监护后综合征（PICS）的患病率，在各组之间保持相当。

专家评论：为什么褪黑素未能减少谵妄？

DECEL试验中褪黑素未能预防谵妄的结果引发了重症监护社区的几个关键问题。首先，机械通气患者中谵妄的病理生理是多因素的，涉及神经炎症、神经递质失衡（如乙酰胆碱和多巴胺）以及镇静剂引起的毒性。虽然昼夜节律紊乱是一个因素，但它可能不是这个特定队列中的主要驱动因素。

其次，干预时机可能是关键。褪黑素是在开始机械通气后给予的。有可能当患者病情严重到需要呼吸机时，导致谵妄的神经炎症级联已经过于先进，以至于像褪黑素这样的温和时钟调节剂无法逆转。

第三，剂量本身仍然是一个讨论点。尽管在本研究中0.3毫克在PK方面更优，但其他临床医生认为，更高的剂量（例如5毫克到10毫克）可能有必要克服脓毒症或呼吸衰竭引起的深刻生理应激。然而，DECEL数据显示，增加剂量并不线性增加达到生理特征的可能性。

最后，必须考虑ICU人群的异质性。谵妄是一种综合征，而不是单一疾病。酒精戒断引起的谵妄患者可能与脓毒性脑病患者反应不同。DECEL试验提供了高水平的证据，表明对一般机械通气患者进行广泛的非针对性褪黑素应用是无效的。

结论：超越褪黑素预防谵妄

DECEL试验是一项具有里程碑意义的研究，因其方法学严谨性和使用适应性设计首先解决药代动力学难题，然后测试临床疗效。尽管对于那些希望找到简单药理学解决方案来预防谵妄的人来说，结果令人失望，但这些结果对于完善ICU协议至关重要。目前，临床指南应继续强调非药物策略——如ABCDEF捆绑包（评估疼痛、自发觉醒和呼吸试验、镇痛和镇静选择、谵妄监测/管理、早期活动和家庭参与）——作为预防谵妄的主要防御措施。

未来的研究可能需要关注更具体的人群，或者将褪黑素与其他昼夜节律强化干预措施（如亮光疗法或最小化夜间光线和噪音）结合使用。目前，常规使用褪黑素预防机械通气患者的谵妄没有得到证据支持。

资助与试验信息

DECEL试验由法国卫生部（医院临床研究计划）资助。该研究已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT03524937。

参考文献

Mekontso Dessap A, Ricard JD, Contou D, et al. Melatonin for prevention of delirium in patients receiving mechanical ventilation in the intensive care unit: a multiarm multistage adaptive randomized controlled clinical trial (DEMEL). Intensive Care Med. 2025 Jul;51(7):1292-1305. doi: 10.1007/s00134-025-08002-z. PMID: 40608082.