亮点
- 仑伐替尼在晚期肝细胞癌（HCC）患者中，经过一线阿特珠单抗联合贝伐珠单抗（atezo-bev）治疗进展后，中位无进展生存期为5.4个月，超过了预设的主要终点。
- 客观缓解率为14.0%，疾病控制率高达82.0%，中位缓解持续时间为9.4个月，显示了持久的临床获益。
- 仑伐替尼的安全性与既往研究一致，可管理的毒性包括腹泻、甲状腺功能减退和厌食；3级及以上不良事件发生在46%的患者中。
- 这项多中心、前瞻性研究首次提供了坚实的临床证据，支持仑伐替尼作为不可切除HCC在atezo-bev治疗失败后的可行二线治疗选择。
研究背景
肝细胞癌（HCC）仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一，不可切除的疾病治疗选择有限。免疫疗法与抗血管生成药物的结合，特别是阿特珠单抗（一种抗PD-L1单克隆抗体）联合贝伐珠单抗（一种抗VEGF单克隆抗体），已确立了新的标准一线治疗方案，改善了不可切除HCC（uHCC）的生存结果。尽管取得了这一进展，但疾病进展几乎是不可避免的，而在atezo-bev治疗进展后的最佳治疗策略尚未明确。
在atezo-bev治疗失败后的二线治疗缺乏前瞻性证据，而免疫治疗前时代批准的药物（如索拉非尼或瑞戈非尼）在此设置中的疗效和安全性尚不清楚。仑伐替尼是一种强效的多激酶抑制剂，靶向VEGF受体和其他涉及肿瘤血管生成和增殖的激酶，在一线HCC治疗中显示出不劣于索拉非尼的效果，但在atezo-bev进展后的角色一直不明确。
这一临床空白突显了在免疫检查点抑制剂和抗血管生成组合疗法进展后评估系统治疗的迫切需要。
研究设计
这项研究者发起的多中心、II期、单臂试验（KCSG HB23-04）纳入了50名不可切除HCC患者，这些患者在接受一线阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗后出现影像学进展。招募工作于2023年8月至2024年5月在13个中心进行。
主要纳入标准包括确诊的uHCC、经证实的atezo-bev治疗后疾病进展、足够的器官功能和东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态一般为0-1。患者接受仑伐替尼治疗，体重≥60公斤者每日12毫克，体重<60公斤者每日8毫克，口服直至疾病进展或无法耐受的毒性。
研究的主要终点是由RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和治疗相关安全性。
关键发现
患者的中位年龄为66岁，72%的患者表现为病毒相关HCC（主要是乙型或丙型肝炎感染）。先前atezo-bev治疗的中位进展时间为6.5个月。
在中位随访12.6个月时，仑伐替尼的中位PFS为5.4个月（95%置信区间[CI] 4.2至7.1个月），超过了预设的目标>4.5个月。中位OS达到9.8个月（95% CI 8.1个月至未达到）。ORR为14.0%，包括部分缓解；同时，DCR高达82.0%，显示了疾病稳定化的获益。应答者的中位缓解持续时间为9.4个月。
亚组分析发现生存结果与仑伐替尼治疗后肿瘤应答相关，但不受HCC病因或对一线atezo-bev治疗的反应持续时间的显著影响。
关于安全性，常见的不良事件（AEs）包括腹泻（42%）、甲状腺功能减退（32%）和厌食（30%）。3级或更高级别的AEs发生在46%的患者中，与仑伐替尼已知的安全性一致。没有出现新的安全信号。毒性通常通过剂量调整和支持性护理来管理。
专家评论
这项多中心、前瞻性的研究对于定义atezo-bev治疗失败后的uHCC治疗格局至关重要。虽然免疫检查点抑制剂与VEGF定向疗法的联合治疗已经重塑了一线管理，但很少有数据直接指导后续治疗选择。仑伐替尼在这里的表现，展示了具有临床意义的PFS、持久的应答和与既往研究一致的安全性，支持其纳入二线实践。
尽管该研究是单臂且非比较性的，但多中心设计和明确定义的终点增强了研究结果的有效性。先前atezo-bev治疗的相对较短的中位PFS表明，即使在看似侵袭性疾病中，仑伐替尼也可能提供额外的获益。HCC病因对疗效的影响不大，扩大了其在病毒性和非病毒性疾病中的适用范围。
未来的研究应评估联合治疗方法、潜在的序贯策略和预测应答的生物标志物，以优化免疫治疗后的治疗选择。此外，与替代二线药物的比较试验将巩固标准治疗。
结论
KCSG HB23-04试验首次提供了支持仑伐替尼作为晚期不可切除HCC患者在一线阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗进展后的有效且可耐受的二线选择的前瞻性证据。通过达到PFS的主要终点并展示令人鼓舞的总生存期和应答结果，仑伐替尼成为临床证据有限的情况下有价值的治疗策略。其可管理的安全性促进了临床应用。本研究重要地指导了管理HCC的临床医生将仑伐替尼整合到免疫治疗失败后的治疗算法中，并为未来的试验奠定了基础，以优化序贯治疗模式。
资金和临床试验注册
该试验由研究者发起并在韩国多个中心进行。临床试验注册号：NCT06138769。
参考文献
Kim HD, Sym SJ, Chon HJ, Kim M, Kang JH, Ryoo BY, Lee CK, Hong J, Ryu H, Bae WK, Kim H, Kim H, Kim JW, Kim TY, Yoo C. 多中心II期试验：仑伐替尼在一线阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗进展后的晚期肝细胞癌患者中的应用。J Hepatol. 2025 Sep 4:S0168-8278(25)02457-2. doi: 10.1016/j.jhep.2025.08.020. Epub ahead of print. PMID: 41038766。