研究背景和疾病负担
激素受体阳性（HR+）、ERBB2阴性（原HER2阴性）乳腺癌是最常见的乳腺恶性肿瘤亚型，通常可通过内分泌治疗成功治疗。然而，内分泌治疗的耐药性和晚期乳腺癌（ABC）的疾病进展仍然是重要的临床挑战。CDK4/6抑制剂如瑞博西利已通过显著改善生存结果彻底改变了治疗方式，这在MONALEESA III期临床试验中得到了验证，其中瑞博西利的标准剂量为每天600 mg。尽管有这些益处，但600 mg剂量的瑞博西利与剂量依赖性不良反应（AEs）相关，特别是中性粒细胞减少症和QT间期延长，需要中断和减少剂量以保持耐受性。平衡疗效与安全性对于优化患者预后至关重要，因此提出了一个较低的起始剂量是否可以减轻毒性而不影响疗效的问题。
研究设计
AMALEE试验是一项II期、多中心、随机、开放标签、干预性非劣效性研究，旨在精确评估400 mg与600 mg瑞博西利起始剂量联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）的疗效和安全性。该试验在23个国家的107个地点进行，包括新诊断的HR+/ERBB2- ABC的绝经前和绝经后女性。患者按1:1随机分配接受400 mg或600 mg瑞博西利每日一次加NSAI，绝经前女性还需接受戈舍瑞林卵巢抑制。主要结局指标是总体缓解率（ORR），次要终点包括QTc间期变化、缓解持续时间（DOR）、达到缓解的时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、药代动力学和安全性。最终数据截止日期为2024年8月30日，在中位随访超过53个月后。
作为背景，NATALEE试验是一项大型III期研究，评估了辅助瑞博西利（400 mg每日一次，21天用药/7天停药，持续36个月）联合NSAI在早期HR+/ERBB2-乳腺癌中的应用。虽然不专注于剂量比较，但该试验展示了延长的无侵袭性疾病生存期（iDFS），进一步证实了瑞博西利在不同疾病阶段的疗效。
关键发现
AMALEE试验共纳入376名患者，基线人口统计学和既往治疗情况均衡。400 mg组与600 mg组之间的ORR绝对差异为-7.2%，ORR比值为0.87（90%置信区间[CI]，0.74-1.03），未能证明较低剂量的非劣效性。然而，两组的中位PFS相似——400 mg组为26.9个月，600 mg组为25.1个月——DOR也相似（分别为26.5个月和28.8个月）。值得注意的是，400 mg组达到缓解的时间较长（中位数13.1个月对9.0个月），表明初始治疗效果可能有所延迟。
药代动力学分析显示，400 mg剂量的最大血浆浓度降低了28.0%，24小时曲线下面积降低了42.7%，与600 mg相比，暴露量减少。
在安全性方面，400 mg组的3-4级中性粒细胞减少事件显著较少（41.0%对58.5%），因AEs导致的剂量减少率也较低（15.4%对36.9%）。此外，400 mg组的QTcF延长幅度较小（12.5毫秒对19.7毫秒）。肝毒性、肾不良反应、间质性肺病或肺炎以及因AEs停药的发生率在两组之间相似。
NATALEE试验表明，瑞博西利加NSAI在早期乳腺癌中的无侵袭性疾病生存期（iDFS）优于单独使用NSAI，中位随访44.2个月后的风险比为0.72（95% CI，0.61-0.84）。不良事件的发生率随时间保持稳定，支持瑞博西利在既定剂量下的长期安全性。
专家评论
AMALEE研究提供了严格的证据，尽管400 mg瑞博西利在晚期HR+/ERBB2-乳腺癌中维持了相似的无进展生存期和缓解持续时间，但未能满足与600 mg起始剂量相比的总体缓解率非劣效性标准。这表明，降低起始剂量可能会削弱初始肿瘤反应。
尽管如此，400 mg剂量的安全性改善——较少的高分级中性粒细胞减少和较轻的QTc延长——在临床上具有重要意义，尤其是对于体质虚弱或合并症增加其风险的患者。这些数据强调了目前的治疗策略，即以600 mg起始剂量开始瑞博西利治疗，并根据毒性进行剂量调整。
不同剂量之间的药代动力学差异进一步解释了观察到的临床结果，较低的血浆暴露可能有助于延迟达到缓解的时间和降低的ORR。重要的是，NATALEE试验证实了瑞博西利在早期乳腺癌中以该试验使用的400 mg给药方案的益处，但这些患者群体和临床环境是不同的。
AMALEE的一个局限性是其开放标签设计和相对于关键III期试验的相对较小规模。更长时间的随访关注总生存期和生活质量指标将有助于更好地理解剂量优化。根据耐受性和患者特征个体化剂量仍然至关重要。
结论
AMALEE随机临床试验明确指出，瑞博西利400 mg起始剂量在HR+/ERBB2-晚期乳腺癌中的总体缓解率未能显示非劣效性，尽管无进展生存期和缓解持续时间相似。400 mg剂量具有更安全的特性，中性粒细胞减少和QTc延长减少，但响应开始时间延迟。这些发现验证了当前推荐以600 mg起始剂量并根据毒性进行剂量调整的标准治疗方案。
同时，NATALEE试验的强有力数据确认了瑞博西利在早期乳腺癌治疗中的长期疗效和安全性。总体而言，瑞博西利仍然是跨乳腺癌各阶段的关键治疗药物，剂量优化应优先考虑最大化疗效，同时通过仔细监测和调整管理不良反应。
正在进行的研究应集中在预测毒性和响应的生物标志物上，以定制瑞博西利的剂量，努力实现精准医疗方法，提高患者预后和生活质量。
参考文献
Cardoso F, Jacot W, Kuemmel S, 等. 激素受体阳性/ERBB2阴性晚期乳腺癌一线瑞博西利600 mg vs 400 mg：AMALEE随机临床试验. JAMA Oncol. 2025年9月25日. doi:10.1001/jamaoncol.2025.3687. [PMID: 40996770]
Fasching PA, Stroyakovskiy D, Yardley DA, 等. 激素受体阳性/ERBB2阴性早期乳腺癌瑞博西利加内分泌治疗：NATALEE随机临床试验4年结果. JAMA Oncol. 2025年9月25日. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.3700. [PMID: 40996773]
Tripathy D, Im SA, Colleoni M, 等. 瑞博西利加内分泌治疗绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌. N Engl J Med. 2018;379(4):363-373.
Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, 等. 瑞博西利作为HR阳性晚期乳腺癌的一线治疗. N Engl J Med. 2016;375(18):1738-1748.