引言
复发或难治性大B细胞淋巴瘤 (LBCL) 仍然是一个临床挑战，常规疗法通常无法提供理想的长期结果。尽管取得了进展，但在一线治疗后12个月内出现原发性难治或早期复发的LBCL患者通常预后较差，这凸显了对改进的二线治疗的未满足医疗需求。嵌合抗原受体 (CAR) T细胞疗法作为一种有前景的选择，通过工程化自体T细胞靶向CD19表达的淋巴瘤细胞，可能提供持久的缓解或治愈。
研究设计
III期TRANSFORM研究 (NCT03575351) 是一项随机、开放标签的全球试验，比较了lisocabtagene maraleucel (liso-cel)，一种定义组成的CD19导向CAR T细胞产品，与研究者选择的标准治疗 (SOC) 作为二线治疗，适用于成年原发性难治或早期复发 (12个月内) 的LBCL患者，这些患者适合进行自体干细胞移植 (ASCT)。主要纳入标准要求有可测量的疾病，患者以1:1的比例随机分配接受liso-cel (目标剂量100 × 106 CAR阳性T细胞) 或SOC (基于铂类的化疗免疫疗法，随后在有反应的情况下进行高剂量化疗和ASCT)。允许使用桥接疗法控制liso-cel生产期间的疾病。
试验的主要终点是由独立审查委员会 (IRC) 评估的无事件生存期 (EFS)，次要终点包括完全缓解率 (CR)、无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和安全性。
患者群体
共有184名患者被随机分配并接受了治疗 (每组92名)。基线特征平衡良好，包括LBCL亚型、年龄分布 (中位数59岁)、疾病分期和既往难治状态。约66%的符合条件的SOC患者在进展或达到预设标准时交叉接受liso-cel治疗。
关键发现
在中位随访33.9个月时，与SOC相比，liso-cel表现出显著且持久的临床获益：
- 无事件生存期：liso-cel组的中位EFS为29.5个月 (95% CI: 9.5至未达到)，而SOC组为2.4个月 (95% CI: 2.2至4.9)，相应的风险比 (HR) 为0.375 (95% CI: 0.259–0.542)，表明事件或死亡的风险降低了62.5%。
- 无进展生存期：liso-cel组的中位PFS未达到 (95% CI: 12.6至NR)，而SOC组为6.2个月 (95% CI: 4.3至8.6) (HR 0.422; 95% CI: 0.279–0.639)。36个月的PFS率有利于liso-cel，分别为51%和26.5%。
- 应答率：根据IRC评估的CR率，liso-cel组显著高于SOC组，分别为74% (95% CI: 63.7–82.5) 和43% (95% CI: 33.2–54.2)。liso-cel组的CR持续时间明显延长 (中位数未达到 vs 9.3个月；HR 0.503)。
- 总生存期：两组的中位OS均未达到；然而，36个月的OS率分别为63%和52%。重要的是，调整分析考虑了66%的SOC患者交叉接受liso-cel，结果显示liso-cel的生存获益，HR为0.566 (95% CI: 0.359–0.895)。
在各种亚组中，结果一致有利于liso-cel，包括老年患者、预后指数较高者和不同LBCL亚型患者。
安全性概况
liso-cel的安全性与先前报道一致，可管理。虽然liso-cel组在输注后35天内出现≥3级细胞减少症的情况更频繁，但大多数病例在两个月内得到解决。尽管liso-cel组细胞减少症更多，但严重感染的发生率在两组之间相似。在延长随访期间没有出现新的安全信号。第二原发恶性肿瘤的发生率低且在两组之间平衡。值得注意的是，在liso-cel组的一些患者在治疗后期间发生了≥3级的COVID-19相关感染，包括一例死亡。
讨论
来自TRANSFORM试验的3年随访数据进一步证实，liso-cel在高危二线复发/难治性LBCL患者中提供了优于SOC的更深、更持久的缓解。EFS和PFS的改善程度，加上更高的CR率和持久的应答，强调了CAR T细胞疗法在改变治疗范式方面的潜力，超越了挽救化疗和ASCT。目前有限的OS差异反映了有效的交叉设计，以及研究未对OS进行效能评估；然而，复杂的统计调整证实了liso-cel在OS方面的优势。
这些发现与早期关于此背景下CAR T细胞疗法的报告一致，并扩展了支持liso-cel潜在治愈性的长期证据。安全性概况与已知毒性一致，不良事件在专家中心仍可管理。
局限性包括开放标签性质和交叉设计影响OS解释，但这些因素通过稳健的随机方法和独立审查评估得到了平衡。广泛人群的适用性应考虑患者选择标准和专门的CAR T细胞中心的可用性。
结论
与标准二线治疗相比，lisocabtagene maraleucel 显著改善了原发性难治或早期复发LBCL患者的无事件生存期和无进展生存期，并且具有持久的完全缓解。良好的长期安全性和有效性支持liso-cel作为具有潜在治愈结果的变革性二线治疗选择，值得纳入临床实践和未来指南。
参考文献
Kamdar M, Solomon SR, Arnason J, et al. Lisocabtagene Maraleucel Versus Standard of Care for Second-Line Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma: 3-Year Follow-Up From the Randomized, Phase III TRANSFORM Study. J Clin Oncol. 2025;43(23):2671-2678. doi:10.1200/JCO-25-00399