亮点
– 双纳米抗体可变重链（VHH）基的BCMA CAR T细胞疗法（S103）在复发/难治性（R/R）浆细胞骨髓瘤中1个月时达到96.3%的整体反应率。
– 3个月时反应加深，达到100% ORR和81.5% CR加VGPR。
– 该疗法对高危患者有效，包括有髓外病变、TP53突变、浆细胞白血病和间变性浆细胞骨髓瘤的患者。
– 安全性可控，生存结果令人鼓舞（1年OS 61.1%，PFS 57.2%）。
研究背景与疾病负担
多发性骨髓瘤（MM），一种恶性浆细胞疾病，尽管治疗取得进展，但对许多患者来说仍然是不可治愈的。特别是复发/难治性（R/R）疾病，治疗选择减少，预后恶化。过去十年中，针对B细胞成熟抗原（BCMA）的免疫疗法作为一种有前景的策略出现，BCMA是在恶性浆细胞上优先表达的抗原。针对BCMA的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已显示出显著的抗骨髓瘤活性，导致持久的反应。然而，CAR构建体的异质性，特别是在抗原识别域，影响了疗效和安全性结果。传统的CAR通常使用从抗体衍生的单链可变片段（scFvs），这可能在稳定性和亲和力方面存在局限性。纳米抗体——从仅重链抗体衍生的单域抗原结合片段——提供了一种更小、更稳定的替代方案，具有更高的亲和力和特异性，可能增强CAR T细胞的功能。本研究评估了S103，这是一种包含双纳米抗体可变重链域（VHHs）的BCMA CAR T细胞构建体，旨在改善R/R浆细胞骨髓瘤的治疗效果，包括高危亚组。
研究设计
这项I/II期开放标签临床试验注册为NCT04447573，共招募了27名R/R浆细胞骨髓瘤患者。队列中包括4名浆细胞白血病患者和1名间变性浆细胞骨髓瘤患者。值得注意的是，11名患者呈现多个髓外病变，另有11名患者携带高危遗传异常，包括4名TP53突变患者。患者接受了自体CAR T细胞输注，这些CAR T细胞被设计为表达S103 CAR，其构建采用了双纳米抗体VHH域靶向BCMA。主要疗效终点包括整体反应率（ORR）、完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和缓解持续时间。安全性评估集中在与CAR T细胞疗法相关的不良事件，包括细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。
关键发现
CAR T细胞输注后1个月，ORR达到了令人印象深刻的96.3%（26/27名患者），CR加VGPR率为59.2%（16/27）。3个月评估时，ORR上升至100%，CR加VGPR加深至81.5%（22/27）。这一随时间的改善表明CAR T细胞活动和疾病清除超越了早期反应阶段。
中位缓解持续时间为11个月，范围为2至36个月，证明了有意义的持久性。一年时，OS为61.1%，PFS为57.2%，表明在经过大量预处理且具有高危疾病特征的人群中具有实质性的临床益处。
重要的是，疗效扩展到了具有不良预后因素的患者，包括有髓外病变、TP53突变、浆细胞白血病和间变性变体的患者。这些亚组历史上预后较差，目前的治疗方法无法满足其需求。
S103 CAR T细胞疗法的安全性可控。虽然细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性是CAR T细胞制剂常见的毒性，但它们在预期严重程度范围内，并对标准干预措施有反应。未报告意外的安全信号。
专家评论
采用双纳米抗体VHHs靶向BCMA代表了CAR T细胞设计的一项新进展，与传统scFv基构建体相比，可能在抗原结合亲和力和CAR稳定性方面有所改进。这些特性可能是观察到的高反应率和持续缓解的基础。
纳入具有挑战性的患者亚组，特别是有髓外病变和TP53突变的患者，增强了这些发现对现实世界临床实践的相关性，因为这些高危特征越来越被认为是未满足的需求。
然而，相对较小的样本量和单臂设计需要谨慎解读。需要更长时间的随访以确认反应的持久性和长期安全性。与已建立的BCMA CAR构建体的比较研究将是明确纳米抗体方法提供的特定好处的关键。
结论
利用双纳米抗体VHHs的BCMA靶向CAR T细胞疗法，如S103产品所示，在经过大量预处理的R/R浆细胞骨髓瘤中展现了稳健的临床反应和可控的安全性。这种方法有望解决具有未满足临床需求的高危患者亚组。在更大队列和对照试验中的进一步评估将阐明其在浆细胞恶性肿瘤不断发展的治疗格局中的作用。这些结果强调了基于纳米抗体的CAR设计在提高血液系统癌症免疫治疗效力方面的潜力。
参考文献
张晓光, 王磊, 杨静, 胡小宁, 王辉, 张丽娜, 周星, 刘洋, 王强, 陆佩华. 复发或难治性浆细胞骨髓瘤中BCMA纳米抗体CAR T细胞疗法的疗效和安全性. 血液进展. 2025年9月23日;9(18):4543-4552. doi: 10.1182/bloodadvances.2025016322. PMID: 40569697.