新发现：长新冠综合征存在线粒体功能障碍

亮点

– 长新冠患者的外周血单个核细胞（PBMCs）线粒体功能显著改变，与对照组相比。
– 长新冠的特征是基线和ATP诱导的耗氧量增加，但对寡霉素的反应性降低，表明ATP合成酶活性异常。
– 线粒体功能障碍与临床特征之间存在可测量的相关性，包括自主健康、生活质量以及自SARS-CoV-2感染以来的时间。
– 观察到性别特异性的线粒体生物能量差异，表明该综合征的线粒体病理可能存在生物学变异性。

研究背景

长新冠综合征是全球持续的重大医疗挑战，估计有10-20%的SARS-CoV-2感染者在急性感染后一年以上仍出现持续症状。常见的致残症状包括严重的疲劳、运动不耐受和劳力性高乳酸血症，类似于系统性生物能量障碍。尽管其患病率很高，但长新冠的潜在病理生理学仍未完全理解。新证据表明，线粒体功能障碍可能是驱动临床表型的合理生物学机制。鉴于线粒体在细胞能量代谢中的关键作用，研究其在长新冠中的功能状态可能为疾病机制和治疗靶点提供重要见解。

研究设计

在这项前瞻性、病例对照、观察性研究中，从单一三级转诊诊所招募了27名确诊为长新冠的个体，并纳入了16名年龄匹配的健康对照组（25-65岁）。纳入标准要求确认先前的SARS-CoV-2感染且持续症状符合长新冠综合征。从参与者的血液样本中分离外周血单个核细胞（PBMCs），并使用Seahorse细胞外通量分析进行生物能量谱型分析。这种方法测量了基线和ATP诱导以及寡霉素抑制下的线粒体耗氧率（OCR），捕捉了线粒体呼吸能力和ATP合成酶活性的方面。收集了包括自主功能、生活质量指数和初始感染后时间在内的临床数据，并将其与线粒体参数相关联。研究设计使细胞生物能量变化及其与患者报告的临床结果的关系得以综合评估。

主要发现

长新冠病例表现出一种矛盾的线粒体谱型，即基线耗氧率和ATP诱导的OCR均高于对照组，表明线粒体呼吸活动增强。然而，观察到对寡霉素（一种强效的ATP合成酶抑制剂）的四甲基罗丹明甲酯（TMRM）荧光反应显著减弱，表明线粒体膜电位调节发生了异常调整。这些发现暗示ATP合成酶功能改变，其中该酶不仅合成ATP，还水解ATP，可能同时朝前和反方向运行。这种非典型活动可能有助于维持线粒体膜电位而非仅合成ATP，揭示了长新冠的独特生物能量表型。

至关重要的是，这些线粒体功能指标与患者临床概况相关。线粒体效率降低与自主健康较差和生活质量评分较低相关，而自首次感染以来的时间越长则部分恢复正常线粒体参数，表明疾病轨迹具有动态性。此外，出现了性别特异性差异，表明可能影响长新冠患者的线粒体反应和症状的生物学变异性。

专家评论

这项研究通过提供直接证据证明长新冠在细胞水平上的线粒体失调，显著推进了对长新冠的理解，表明ATP合成酶功能障碍是中心病理机制。ATP合成酶可能在能量合成和水解中发挥双重作用的观点引入了慢性病毒感染后疾病中线粒体生物能量的新视角。虽然Seahorse通量分析在PBMCs中提供了系统性线粒体功能评估的可行替代方法，但仍需进一步研究组织特异性背景。

局限性包括相对较小的样本量和单一中心招募，这可能限制了普遍性。纵向研究将是确定因果关系和疾病进展过程中线粒体随时间变化的关键。观察到的性别差异强调了在管理长新冠时需要个性化的方法。将机制见解与临床表型相结合，提高了识别针对线粒体恢复的生物标志物和治疗靶点的潜力。

结论

Macnaughtan等人的研究表明，长新冠患者的线粒体功能，特别是ATP合成酶活性受损，并与自主功能障碍和生活质量下降等临床表现相关。这种生物能量功能障碍可能是疲劳和运动不耐受等关键症状的基础。这些发现为线粒体靶向治疗开辟了途径，并突显了在更大规模、多中心队列中进一步验证这些观察结果的重要性，以进行纵向随访。了解线粒体在长新冠病理生理学中的贡献对于开发有效干预措施以减轻这一全球健康负担至关重要。

参考文献

Macnaughtan J, Chau KY, Brennan E, Toffoli M, Spinazzola A, Hillman T, Heightman M, Schapira AHV. 线粒体功能在长新冠患者中受损。《医学年鉴》. 2025年12月;57(1):2528167. doi: 10.1080/07853890.2025.2528167 IF: 4.3 Q1 B2. Epub 2025年8月12日. PMID: 40792393 IF: 4.3 Q1 B2; PMCID: PMC12344680 IF: 4.3 Q1 B2。