白细胞介素-6抑制：降低心血管和肾脏残余风险的新前沿

动脉粥样硬化中的炎症轴：超越胆固醇

动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的管理历来集中在胆固醇假说上，强调降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)。然而，即使在LDL-C水平被积极降低的情况下，仍存在显著的残余风险。当前的证据越来越多地指向系统性炎症作为这种残余风险的核心驱动因素。特别是，从白细胞介素-1 (IL-1) 到白细胞介素-6 (IL-6) 再到C反应蛋白 (CRP) 的信号通路被认为是斑块进展和破裂的关键介质。虽然之前的试验如CANTOS（靶向IL-1β）为抗炎治疗提供了概念验证，但医学界现在将重点放在IL-6上，这是炎症级联中更远端且潜在更具体的靶点。

ZEUS试验：测试IL-6抑制假设

Ziltivekimab心血管结局试验 (ZEUS) 是一项具有里程碑意义的努力，旨在确定靶向IL-6抑制是否可以减少高危人群的主要不良心血管事件 (MACE)。Ziltivekimab是一种大分子单克隆抗体，专门设计用于中和IL-6。与广谱抗炎药物不同，ziltivekimab靶向炎症级联中的中心节点，可能为血管和肾脏健康提供更强效和特异的治疗效果。

研究人群和基线特征

ZEUS试验 (NCT05021835) 是一项多国、双盲、随机临床试验，共招募了6,376名参与者。该研究特别针对心血管和肾脏风险交叉的人群：已确诊ASCVD、3期或4期慢性肾病 (CKD) 和持续性全身炎症的患者，定义为高敏C反应蛋白 (hsCRP) 水平≥2 mg/L。

随机化时，队列的基线概况突显了其临床负担的严重性。平均年龄为69.5岁，人群特征表现为高合并症率：92.0%患有高血压，65.7%患有糖尿病，41.3%患有心力衰竭。估计的肾小球滤过率 (eGFR) 平均为44.5 mL/min/1.73 m²，反映了显著的肾功能损害。尽管LDL-C水平相对控制良好（平均77.7 mg/dL），但炎症生物标志物水平显著升高，hsCRP中位数为4.5 mg/L，IL-6中位数为4.9 pg/mL。

试验设计和终点

参与者以1:1的比例随机分配接受每月一次皮下注射15 mg的ziltivekimab或匹配的安慰剂。主要结果是标准的3点MACE，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中。

次要终点是全面的，包括扩展的MACE结果，即因不稳定性心绞痛需要紧急血运重建而住院，以及心力衰竭特异性结局。重要的是，鉴于CKD人群，试验还评估了一个综合肾脏终点，评估eGFR下降>40%、进展至终末期肾病或肾病死亡。这使得ZEUS成为首批测试抗炎药物是否能同时保护心脏和肾脏的主要试验之一。

IL-6作为脂蛋白(a)和氧化磷脂风险的修饰因子

虽然ZEUS试验关注IL-6抑制的治疗潜力，但LoDoCo2试验的近期二次分析提供了关于IL-6如何与其他传统和新兴心血管风险因素（尤其是脂蛋白(a) [Lp(a)] 和氧化磷脂 (OxPL)）相互作用的更深入机制见解。

炎症和脂质的协同作用

Mohammadnia等人的研究表明，低级别炎症是否会改变与高Lp(a)和OxPL相关的风险。在慢性冠状综合征患者的二级预防队列中，研究人员发现了一种显著的相互作用。通常与高Lp(a)、OxPL-apo(a) 和OxPL-apoB相关的心血管风险仅在IL-6水平升高（定义为≥3.2 ng/L）的患者中具有统计学意义。

在IL-6水平低于中位数的患者中，Lp(a)与增加的风险没有显著相关性。有趣的是，在这项特定分析中，hsCRP没有显示出与IL-6相同的修饰效应。这表明IL-6可能充当生物学开关或放大器，激活Lp(a)颗粒的促动脉粥样硬化和促血栓形成潜力。这一发现对风险分层有深远的影响，表明Lp(a)的致病性高度依赖于炎症环境。

临床意义：迈向精准免疫治疗

这些发现集体表明，心血管预防正在向更加个性化的方向转变，从“一刀切”的策略转向针对特定生物途径的策略。

精炼患者选择和风险分层

如果ZEUS试验结果积极，ziltivekimab可能成为残余炎症风险患者，尤其是治疗选择有限的CKD患者的治疗基石。此外，IL-6修饰Lp(a)风险的见解表明，临床医生可以使用IL-6水平来识别哪些高Lp(a)患者处于最高即刻风险。这可以帮助优先考虑患者接受抗炎治疗和新兴的Lp(a)降低药物。

机制见解和生物学合理性

IL-6抑制的生物学理由是坚实的。IL-6刺激肝脏产生急性期反应物，促进白细胞向动脉壁募集，并导致斑块不稳定。在CKD患者中，由于肾清除减少和系统性产生增加，IL-6往往长期升高，这导致该人群中常见的加速动脉粥样硬化。通过靶向IL-6，ziltivekimab解决了与心血管和肾脏衰退相关的病理生理途径。

专家评论

医学界认为ZEUS试验是验证炎症假说的关键步骤。虽然秋水仙碱已被批准用于心血管风险降低，但其机制广泛，且其副作用，尤其是胃肠道副作用，对某些人来说可能是限制性的。Ziltivekimab提供了一种更有针对性的方法。专家强调，ZEUS试验中包含肾脏终点是一个主要优势，因为心脏和肾脏疾病密切相关。然而，一些专家对任何强效免疫抑制或抗炎治疗的感染风险保持谨慎，这是ZEUS试验密切监测的一个因素。

结论

ZEUS试验的结果有望重新定义ASCVD和CKD的二级预防标准。通过证明IL-6抑制是否可以减少心血管事件的发生并减缓肾病的进展，该试验将为治疗高危患者提供一个新颖的框架。结合IL-6修饰其他因素（如Lp(a)）风险的理解，心血管免疫治疗的时代正在迅速到来，预示着未来治疗将同样关注免疫系统和脂质。

资助和注册

ZEUS试验已在ClinicalTrials.gov注册 (NCT05021835)。试验及其相关分析的资金和支持由诺和诺德公司和主要研究者获得的机构拨款提供。

参考文献

1. Ridker PM, Baeres FMM, Hveplund A, 等. Ziltivekimab心血管结局试验的原理、设计和基线临床特征：白细胞介素-6抑制和动脉粥样硬化事件率降低。JAMA Cardiol. 2026;11(1):89-97. doi:10.1001/jamacardio.2025.4491.

2. Mohammadnia N, van Broekhoven A, Bax WA, 等. 白细胞介素-6修饰脂蛋白(a)和氧化磷脂相关的心血管疾病风险在二级预防队列中的作用。Atherosclerosis. 2025;405:119211. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2025.119211.