COPD合并心血管疾病患者使用β受体阻滞剂的生存获益：LABA联用的影响

研究亮点

• 在慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）合并心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）患者中，启动β受体阻滞剂治疗与全因死亡率显著降低12%相关。

• 这一死亡获益在心力衰竭患者中最为明显（降低23%），在缺血性心脏病患者中也较为显著（降低16%）。

• 合并使用长效β2受体激动剂（Long-Acting β2-Agonists，LABAs）会削弱β受体阻滞剂的生存获益，尤其是在缺血性心脏病患者中。

• 在合并心房颤动或高血压的COPD患者中，接受β受体阻滞剂治疗未观察到显著的死亡获益。

研究背景

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）常与心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）并存，全球范围内显著增加发病率和死亡率。β受体阻滞剂是多种心血管疾病治疗的基石药物，尤其用于心力衰竭（Heart Failure，HF）、缺血性心脏病（Ischemic Heart Disease，IHD）和心房颤动（Atrial Fibrillation，AF）。然而，由于担心支气管收缩，β受体阻滞剂在COPD中的使用历来较为谨慎，尤其是在同时接受长效β2受体激动剂（Long-Acting β2-Agonists，LABAs）治疗的患者中；LABAs是COPD管理中常用的支气管扩张剂。这一治疗困境提示，亟需明确β受体阻滞剂在该人群中的安全性和有效性，尤其是其对生存结局的影响。

研究设计与方法

本项基于人群的队列研究利用了英国临床实践研究数据链（Clinical Practice Research Datalink，CPRD），涵盖2002年1月至2021年3月的患者数据。研究对象为年龄≥40岁的COPD患者，且合并心血管疾病，包括心力衰竭、缺血性心脏病、心房颤动和高血压。

研究者采用既往使用者新使用者设计（prevalent new-user design），通过将β受体阻滞剂启动者与未使用者进行匹配，以尽量模拟随机对照试验。匹配标准包括时间、倾向评分以及具体心血管适应证，以减少混杂。死亡结局采用按治疗分析（as-treated）方法进行评估，并计算全因死亡率的风险比（Hazard Ratio，HR）及其95%置信区间（Confidence Interval，CI）。

亚组分析进一步考察了合并LABA使用对β受体阻滞剂疗效的影响，以及不同心血管适应证之间的差异。

主要研究结果

该研究队列共纳入23,188例患者，β受体阻滞剂启动者与匹配未使用者各占一半。β受体阻滞剂使用者相较于未使用者的全因死亡风险比为0.88（95% CI：0.81–0.95），提示其具有统计学意义的生存获益。

合并LABA使用的影响
死亡获益因是否合并LABA治疗而异。在LABA使用者中，HR为0.95（95% CI：0.85–1.05），未达到统计学显著性；而在未使用LABA者中，获益更为明显，HR为0.80（95% CI：0.71–0.91）。β受体阻滞剂与LABA使用之间的交互作用具有统计学意义（P=0.04），提示LABAs可能削弱β受体阻滞剂带来的生存优势。

按心血管适应证分层的效应
– 心力衰竭：β受体阻滞剂使用与死亡率降低23%相关（HR 0.77；95% CI：0.66–0.89）。
– 缺血性心脏病：观察到死亡率降低16%（HR 0.84；95% CI：0.73–0.98）。
– 心房颤动：未发现显著死亡获益（HR 0.96；95% CI：0.83–1.11）。
– 高血压：未见明确保护作用，并呈现死亡风险升高的非显著趋势（HR 1.10；95% CI：0.87–1.38）。

值得注意的是，LABA使用与β受体阻滞剂获益之间的交互作用主要由缺血性心脏病亚组驱动（P=0.01）。

专家点评

这项稳健的大规模真实世界研究为在COPD患者中、尤其当存在心力衰竭或缺血性心脏病适应证时，谨慎但有益地使用β受体阻滞剂提供了关键证据。研究结果挑战了临床上对COPD患者使用β受体阻滞剂安全性的普遍顾虑，并强调其改善生存的潜力。

合并LABA使用对β受体阻滞剂疗效的削弱，可能反映了复杂的药效学相互作用。LABAs通过β2肾上腺素能受体诱导支气管舒张，而β受体阻滞剂对β1/β2受体的阻断作用与之相反，可能削弱其心脏保护效应。这种相互作用在缺血性心脏病中尤为明显，因此在联合处方时需要审慎权衡。

在COPD患者的心房颤动和高血压亚组中未观察到死亡获益，提示这些亚组可能存在不同的病理生理或治疗机制。高血压患者中出现死亡风险增加趋势，也引发了关于β受体阻滞剂选择、剂量及合并症影响的进一步思考。

本研究的局限性包括其观察性设计；尽管进行了稳健匹配，仍无法完全排除残余混杂。此外，研究未区分心脏选择性与非选择性β受体阻滞剂，而二者对呼吸系统的影响可能不同。

结论

这项旨在模拟临床试验的大型人群研究支持：β受体阻滞剂可降低合并心力衰竭或缺血性心脏病的COPD患者的全因死亡率。然而，合并LABA使用会削弱这一生存优势，提示需要制定兼顾呼吸与心脏获益的个体化治疗策略。

对于具有相应心血管适应证的COPD患者，临床医生应考虑使用β受体阻滞剂，并在与LABAs联用时加强监测。仍需进一步开展随机对照试验，以明确最佳β受体阻滞剂选择，并阐明LABA相互作用的机制。

资助与临床试验注册

本研究无适用的临床试验注册信息。所引文献未提供资助详情。

参考文献

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