在COPD中靶向IL-33：Tozorakimab的FRONTIER-4 IIa期试验的见解

背景

慢性阻塞性肺病（COPD）是一种异质性疾病，其特征是持续的气流受限、慢性咳嗽、咳痰和急性加重。慢性支气管炎以持续性咳痰为特征，是COPD的一种常见表型，与过多的黏液产生和气道黏液栓塞有关。这种栓塞与肺功能加速下降、更高的加重风险和死亡率增加相关，但仍是COPD管理中一个被低估的挑战。尽管使用吸入性糖皮质激素（ICS）、长效β2受体激动剂（LABA）和毒蕈碱受体拮抗剂（LAMA）进行多药治疗，但高达60%的患者仍会出现急性加重（AECOPD），突显了未满足的治疗需求。

白细胞介素-33（IL-33）已被确定为COPD中潜在的致病介质，通过ST2和RAGE/EGFR信号通路发挥作用。针对IL-33或其受体ST2的单克隆抗体，如itepekimab和astegolimab，在由血嗜酸性粒细胞计数（BEC）或吸烟状态定义的COPD亚组中显示出初步的疗效信号。Tozorakimab是一种新型的抗IL-33人源化单克隆抗体，通过ST2中和还原的IL-33（IL-33^red）并通过RAGE/EGFR通路中和氧化的IL-33（IL-33^ox），可能同时解决炎症和黏液高分泌问题。

研究设计

FRONTIER-4（NCT04631016）是一项多中心随机、双盲、安慰剂对照的IIa期试验。该研究纳入了135名年龄在40至80岁之间的中重度COPD患者，伴有慢性支气管炎和≥10包年的吸烟史。符合条件的患者正在接受稳定的双重或三重吸入维持治疗。参与者按1:1的比例随机分配接受每四周一次的600 mg皮下注射tozorakimab或安慰剂，共24周。

主要终点是从基线到第12周的舒张前一秒用力呼气量（FEV1）的变化。次要终点包括舒张后FEV1的变化、首次复合COPD加重事件（COPDCompEx）的时间、患者报告结局（PROs）、安全性、药代动力学和生物标志物。预先设定的亚组分析评估了根据加重史（≥2次 vs. ≤1次加重在过去12个月内）、基线BEC（<150 vs. ≥150个细胞/µL）和吸烟状态（当前 vs. 前吸烟者）的结果。

关键发现

在意向治疗人群中（tozorakimab组，n=67；安慰剂组，n=68），tozorakimab在第12周时使舒张前FEV1增加了24 mL（80% CI -15至63 mL；p=0.216），与安慰剂相比无统计学意义。重要的是，在舒张后FEV1方面观察到了显著改善（67 mL；80% CI 17–116 mL；p=0.044），并持续到第28周。

在预先指定的≥2次既往AECOPD亚组中，tozorakimab表现出更大的改善：舒张前FEV1增加了69 mL（80% CI 9–130 mL；p=0.072），舒张后FEV1增加了124 mL（80% CI 47–201 mL；p=0.020），与安慰剂相比。在≥2次中度和/或≥1次重度加重史的后验定义人群中也观察到了类似的趋势。

关于加重，tozorakimab在总体人群中未能显著降低COPDCompEx事件的风险（风险比 [HR] 0.79；80% CI 0.57–1.11；p=0.186）。然而，在≥2次既往加重的患者中观察到了更大的风险降低（HR 0.61；80% CI 0.37–1.00）。基于BEC阈值或吸烟状态未观察到有意义的差异。

患者报告的呼吸症状评分和健康相关生活质量指标（SGRQ、E-RS、BCSS、咳嗽VAS）没有显著差异，这与这些终点的研究能力有限一致。

一项探索性的CT子研究（n=39）表明，tozorakimab在第28周时减少了肺段中的黏液栓塞（最小二乘均数差异 -1.5个肺段；80% CI -3.0至0.0；p=0.097），与黏液生成细胞调节的机制数据平行。

生物标志物分析显示，tozorakimab显著降低了约30%的血嗜酸性粒细胞计数，以及IL-5、IL-13和血浆纤维蛋白原水平的下降，强化了其抗炎活性。

安全性数据显示，tozorakimab通常耐受良好。治疗出现的不良事件（TEAEs）的发生率在tozorakimab组（79.1%）和安慰剂组（73.5%）之间相似；大多数为轻度或中度。与tozorakimab相关的最常见不良事件是注射部位红斑和头痛。未报告死亡或危及生命的事件。

专家评论

FRONTIER-4研究提供了早期阶段的宝贵证据，证明了tozorakimab在伴有慢性支气管炎的COPD患者中具有双重抗炎和黏液调节潜力。总体人群中的舒张前FEV1主要终点缺乏统计学显著改善，可能反映了研究规模有限和异质性。然而，频繁加重和嗜酸性粒细胞计数升高的亚组中的一致疗效信号与早期IL-33途径抗体试验相符，强调了患者分层的重要性。

对黏液栓塞的影响，这一与不良结果密切相关的病理特征，突显了tozorakimab通过靶向氧化IL-33介导的RAGE/EGFR信号通路的新机制优势。这些发现得到了2型炎症标志物减少的生物标志物支持。目前和前吸烟者之间的相似疗效与先前研究中不同的反应形成对比，强调了需要更大规模的试验来明确吸烟状态的影响。

局限性包括COVID-19大流行对招募和加重事件确认的干扰，多个终点的样本量不足，以及相对较短的治疗时间。使用复合COPDCompEx终点也有待在更大队列中进一步验证。

正在进行的III期试验（OBERON、TITANIA、MIRANDA、PROSPERO）将通过更大的样本量和更长时间的随访，明确tozorakimab的临床效用、最佳患者选择及其减轻加重风险和疾病进展的潜力。

结论

IIa期FRONTIER-4试验表明，尽管tozorakimab在总体COPD人群中未达到主要终点，但它在有频繁加重史的患者中提供了令人鼓舞的疗效信号。其针对IL-33途径的双重机制为解决COPD中的炎症和黏液高分泌提供了有希望的治疗途径。这些发现需要在正在进行的大规模研究中得到证实，以明确tozorakimab在COPD管理中的作用。

参考文献

Singh D, Guller P, Reid F, Doffman S, Seppälä U, Psallidas I, Moate R, Smith R, Kiraga J, Jimenez E, Brooks D, Kelly A, Nordenmark LH, Sadiq MW, Caballero LM, Kell C, Belvisi MG, Pandya H. 靶向IL-33单克隆抗体tozorakimab在COPD患者中的IIa期试验：FRONTIER-4. 欧洲呼吸杂志. 2025年7月14日;66(1):2402231. doi: 10.1183/13993003.02231-2024 IF: 21.0 Q1 B1.