Astegolimab频繁急性加重的COPD的疗效与安全性研究：来自ALIENTO与ARNASA合并试验

要点

• Astegolimab靶向IL-33受体ST2，可显著减少慢性阻塞性肺疾病（COPD）频繁急性加重患者的中度和重度急性加重。
• 对ALIENTO（2b期）和ARNASA（3期）试验的合并分析显示，按每2周或每4周给药的Astegolimab可使年化中度/重度急性加重率降低12%～15%。
• Astegolimab耐受性良好，未见明显安全性问题，提示其作为一种新的生物制剂，可能用于预防COPD急性加重，且在嗜酸性粒细胞亚组中疗效表现一致。
• 机制研究提示，IL-33/ST2信号通路参与中性粒细胞性和嗜酸性粒细胞性气道炎症，说明其是区别于2型炎症通路的新的治疗靶点。

背景

慢性阻塞性肺疾病（COPD）仍然是全球发病和死亡的主要原因之一，其特征为持续性气流受限和慢性气道炎症。临床上的一大挑战是预防急性加重，因为急性加重会加速肺功能下降、恶化生活质量，并增加医疗负担。现有吸入治疗可减少急性加重，但仍存在明显未满足的临床需求，尤其是在接受优化维持治疗后仍频繁急性加重的患者中。

2型炎症和嗜酸性粒细胞表型近年来受到关注，dupilumab和benralizumab等生物治疗已在嗜酸性粒细胞性COPD中显示疗效；然而，相当一部分COPD急性加重与中性粒细胞性及混合性炎症通路相关。白细胞介素-33（interleukin-33，IL-33）/ST2轴越来越被认为是气道炎症和急性加重的重要驱动因素，位于嗜酸性粒细胞和中性粒细胞募集及激活的上游。Astegolimab是一种全人源IgG2单克隆抗体，靶向IL-33受体ST2，旨在探索该机制在降低COPD急性加重中的作用。

主要内容

Astegolimab在COPD中的研发：早期证据

来自COPD-ST2OP 2a期试验（Wedzicha et al., Lancet Respir Med 2022）的初步证据显示，Astegolimab每4周给药一次、持续44周后，虽未能在总体上显著降低急性加重，但在圣乔治呼吸问卷（St George’s Respiratory Questionnaire）所评估的健康状况方面有所改善，并可降低血液和痰液嗜酸性粒细胞计数。该试验纳入中度至极重度COPD患者，并按嗜酸性粒细胞水平进行了分层分析，结果显示低嗜酸性粒细胞亚组获益更佳。这些发现提示该药具有生物学活性和良好耐受性，但仍需更大规模的确证性试验。

关键的2b期和3期试验：ALIENTO与ARNASA

ALIENTO（2b期）和ARNASA（3期）试验同期开展，均为随机、双盲、安慰剂对照研究，方案几乎一致，纳入具有频繁急性加重病史的广泛COPD人群，不受血嗜酸性粒细胞计数或慢性支气管炎状态限制。合并后共纳入受试者2682例，随机接受皮下注射Astegolimab 476 mg，每2周一次（Q2W）、每4周一次（Q4W）或安慰剂治疗，并在优化吸入维持治疗基础上治疗52周。

主要终点为年化中度或重度急性加重率，并按照标准定义进行判定。次要终点包括年化重度急性加重率及安全性指标。层级统计学方法规定，只有主要终点成功后方可检验次要终点。

疗效结果

合并意向性治疗分析显示，与安慰剂相比，Astegolimab Q2W可使年化中度/重度急性加重率显著降低15%（率比0.85，95% CI 0.76～0.96，P=0.0077）；Q4W给药方案可降低12%（率比0.88，95% CI 0.78～0.99，P=0.0265）。在Q2W组中，还观察到年化重度急性加重率名义上显著下降32%（率比0.68，95% CI 0.52～0.87，P=0.0028）。

值得注意的是，这些获益见于临床异质性较高的人群，包括不同嗜酸性粒细胞计数和吸烟状态的患者，凸显了Astegolimab较广的适用范围。亚组分析显示，无论基线血嗜酸性粒细胞如何分层，其疗效趋势均较一致；这与靶向2型炎症的生物制剂形成对比，后者往往仅限于嗜酸性粒细胞性COPD亚群。

安全性与耐受性

在两项试验中，Astegolimab均表现出良好的安全性，且不良事件发生率与安慰剂相当。最常见的非COPD相关不良事件为轻度上呼吸道感染（鼻咽炎、上呼吸道胸部感染）。死亡率总体平衡，仅有少数死亡被认为与治疗相关。重要的是，在52周治疗期间未出现新的安全性信号或免疫原性问题。

将Astegolimab置于COPD生物制剂发展格局中审视

COPD的生物治疗正成为不断扩展的治疗前沿，尤其是调节2型炎症的药物，如dupilumab和benralizumab，已在嗜酸性粒细胞性COPD亚群中显示疗效。2025年的一项网状Meta分析（Zhao et al.）提示，dupilumab和benralizumab可显著减少急性加重并改善肺功能，主要获益人群为嗜酸性粒细胞水平较高的患者。

Astegolimab通过靶向同时参与嗜酸性粒细胞性和中性粒细胞性炎症的IL-33/ST2轴，可能覆盖更广泛的炎症谱系。纳入用于嗜酸性粒细胞性COPD的单克隆抗体的Meta分析证实，总体急性加重率可降低（率比0.79），且安全性良好（Alshabani et al., 2025），支持在吸入治疗不足时将单克隆抗体作为辅助治疗的角色。

机制认识与转化意义

IL-33是一种由上皮细胞在组织损伤后释放的警报素（alarmin），可与多种免疫细胞上的ST2结合，促进细胞因子产生，从而驱动中性粒细胞和嗜酸性粒细胞募集。通过阻断ST2，Astegolimab可切断这一上游通路，从而减轻气道炎症和高反应性，血嗜酸性粒细胞计数下降及急性加重频率降低即为其证据。

这种上游阻断策略可绕开单独靶向下游炎症介质的局限，为处理COPD急性加重中异质性的炎症微环境提供了一条机制上新颖的路径。Astegolimab在大型2b/3期研究中的成功，标志着将病理生物学与临床获益相连接的重要转化里程碑。

专家点评

ALIENTO与ARNASA的合并结果表明，Astegolimab是一种具有概念验证意义的生物制剂，可有效减少频繁急性加重患者的中重度COPD急性加重，并突破了仅依据嗜酸性粒细胞进行分型的局限。这解决了重要的临床未满足需求，因为许多COPD患者并不能清晰归入2型嗜酸性粒细胞内型。

尽管绝对效应量较为适中，12%～15%的降幅在频繁急性加重这一难治人群中仍具有临床意义。其良好的安全性以及每2～4周一次皮下注射的便利性，增强了其转化应用潜力。

局限性包括试验结果存在异质性，即ARNASA单项研究未达到统计学显著性，因此合并分析的重要性尤为突出。未来研究应聚焦于生物标志物筛选，以优化患者选择，并探索与现有吸入治疗的联合策略及长期结局。

当前COPD指南尚未纳入抗ST2治疗，但若将这些数据与现有基于表型的治疗策略结合，可能重塑临床范式。此外，机制层面的认识也鼓励进一步探索IL-33/ST2通路阻断在其他气道疾病中的应用。

结论

Astegolimab是一种新型抗ST2单克隆抗体，靶向IL-33受体，在广泛的频繁急性加重COPD人群中，可统计学且具有临床意义地降低急性加重。ALIENTO与ARNASA的合并试验为验证IL-33/ST2轴作为超越传统嗜酸性粒细胞通路的治疗靶点提供了关键证据。

该生物制剂有望成为COPD管理的重要补充，尤其适用于治疗选择有限且存在非嗜酸性粒细胞性炎症的患者。围绕患者分层、长期影响及联合治疗方案的持续研究，将进一步明确其在个体化COPD治疗中的作用。

参考文献

• Wedzicha JA et al. Astegolimab for chronic obstructive pulmonary disease with frequent exacerbations: pooled analysis of the ALIENTO and ARNASA trials. Am J Respir Crit Care Med. 2026 Sep 1;212(9):2050-2060. PMID: 42148875.
• Wedzicha JA et al. Safety and efficacy of astegolimab for COPD with frequent exacerbations regardless of baseline blood eosinophil counts (ALIENTO and ARNASA): randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2b and 3 trials. Lancet. 2026 May 23;407(10543):2027-2039. PMID: 42150581.
• Zhao K et al. Efficacy and safety of biologics targeting type 2 inflammation in COPD: a systematic review and network meta-analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2025 Jul 3;20:2143-2159. PMID: 40626315.
• Alshabani K et al. Role of monoclonal antibodies in the management of eosinophilic chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Am Thorac Soc. 2025 May;22(5):768-775. PMID: 39589286.
• Wedzicha JA et al. Astegolimab, an anti-ST2, in chronic obstructive pulmonary disease (COPD-ST2OP): a phase 2a, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2022 May;10(5):469-477. PMID: 35339234.