亮点
- 无对抗雌激素显著增加子宫内膜增生的风险，相较于安慰剂和联合方案。
- 连续联合雌激素-孕激素在一年内对增生有保护作用。
- 序贯联合方案可能在短期内增加增生风险，超过安慰剂。
- 关于子宫内膜癌的影响证据仍不明确，由于事件罕见和样本量有限。
背景
更年期标志着循环雌激素的大幅下降，常导致血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩和骨密度降低。激素治疗 (HT) 仍然是控制症状最有效的方法，但对不良后果（包括子宫内膜增生和子宫内膜癌）的担忧要求精确选择治疗方案。这项更新的 Cochrane 综述（最初发表于 1999 年，最近更新于 2012 年）重新评估了各种绝经后激素治疗方案对子宫内膜安全性的证据。
研究设计
系统综述纳入了通过多个文献数据库和临床试验注册表截至 2024 年 7 月 22 日确定的随机对照试验 (RCTs)。符合条件的参与者是接受无对抗雌激素、连续联合雌激素-孕激素或序贯联合雌激素-孕激素治疗≥1年的绝经后妇女，比较组可以是直接对比或与安慰剂对比。关键结果包括组织学确诊的子宫内膜增生和子宫内膜癌在一年及以后的发生率。其他结果涉及依从性、进一步干预的需求以及因不良事件停药的情况。偏倚风险通过 Cochrane RoB 1 工具进行评估，发现使用 GRADE 方法进行分级。
主要发现
无对抗雌激素 vs 安慰剂
六项 RCTs (n = 2,493) 显示，无对抗雌激素可能使一年内的子宫内膜增生发生率从 5/1000 增加到 22–43/1000 妇女 (OR 5.86, 95% CI 4.09–8.40, 中等确定性)。一年后，九项 RCTs (n = 2,539) 显示风险升高至 40–68/1000 妇女，相较于安慰剂 (OR 8.97, 95% CI 6.78–11.87, 中等确定性)。
连续联合治疗 vs 安慰剂
四项 RCTs (n = 3,893) 表明一年内几乎没有差异 (0–16/1000 vs 5/1000; OR 0.51, 95% CI 0.08–3.38, 低确定性)。长期影响因数据稀少而不确定（极低确定性）。
序贯联合治疗 vs 安慰剂
四项 RCTs (n = 1,030) 暗示序贯方案可能适度增加一年内增生风险 (6–27/1000 vs 2/1000; OR 5.53, 95% CI 2.60–11.76, 低确定性)。一年后，数据显示差异较小（低确定性）。
无对抗雌激素 vs 连续联合治疗
十一项 RCTs (n = 7,856) 显示，与连续联合方案相比，无对抗雌激素在一年内显著增加增生风险 (46–75/1000 vs 3/1000; OR 21.90, 95% CI 16.76–28.62, 中等确定性)。长期结果与此一致。
无对抗雌激素 vs 序贯联合治疗
五项 RCTs (n = 2,354) 发现无对抗雌激素可能在一年内增加增生风险 (156–301/1000 vs 16/1000; OR 17.19, 95% CI 11.27–26.22, 低确定性)，一年后亦然。
连续 vs 序贯联合治疗
证据仍不明确，事件太少无法得出坚定结论。
剂量比较
联合方案中中等剂量与低剂量孕激素的差异影响缺乏有力证据，结果确定性低或极低，事件不足无法明确指导临床实践。
子宫内膜癌结果
纳入的试验中，子宫内膜癌事件罕见。现有证据基础不足以对激素治疗方案调制癌症风险做出明确结论。
专家评论
更新的综合分析特别强调了孕激素在与雌激素联合使用时的保护作用。连续联合治疗似乎最有利于减少增生，符合当前指南建议，适用于有完整子宫的女性。相比之下，无论短期还是长期，无对抗雌激素都存在显著的增生风险，强调其仅适用于特定适应症之外的使用。序贯联合治疗的轻微风险升高可能反映了其方案设计中固有的无对抗雌激素暴露期。孕激素剂量比较是一个临床上重要的方面，但目前证据支持不足，需要针对性研究。
结论
对于绝经后激素治疗的子宫内膜安全性，连续联合雌激素-孕激素方案在短期内对增生的保护效果优于无对抗雌激素或安慰剂。序贯联合方案可能在短期内增加风险，但仍可减轻无对抗雌激素的风险。现有证据无法阐明长期癌症风险差异，因为事件率和随访时间有限。临床决策应继续权衡症状控制的好处与子宫内膜安全性，仔细考虑方案组成、持续时间和孕激素剂量。
资助与注册
本综述未获得专门资助。注册号为 10.1002/14651858.CD000402，首次注册于 1999 年，后续更新包括 2024 年 7 月的检索截止日期。
参考文献
Kim D, Jordan V, Casciola F, Ferguson M, Humphries A, Bofill Rodriguez M, Wise MR. Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia or endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2025 Oct 23;10(10):CD000402. doi: 10.1002/14651858.CD000402.pub5. PMID: 41128095; PMCID: PMC12548017.