年轻宫颈癌幸存者接受放化疗后激素治疗的安全性及长期获益

要点

– 对接受同步放化疗治疗的局部晚期宫颈癌年轻女性，激素治疗可降低2型糖尿病、脑血管事件和骨折的长期风险。
– 未观察到激素治疗使血栓栓塞、乳腺癌或结直肠癌发生率增加。
– 在中位随访超过11年的情况下，激素治疗与更好的总生存相关。
– 这些结果提示，对于这一类未得到充分治疗且存在早发绝经风险的人群，激素治疗是一种安全且有益的干预措施。

研究背景

同步放化疗是局部晚期宫颈癌（International Federation of Gynecology and Obstetrics［FIGO］2018分期 IIB～IVA）的一线标准治疗。尽管该治疗在肿瘤控制方面有效，但常常会导致卵巢功能早衰，使许多年轻患者提前进入绝经。由此引起的雌激素缺乏与显著的长期代谢、骨骼和心血管不良结局相关，包括2型糖尿病、骨质疏松、骨折和脑血管事件风险增加。尽管国际指南建议考虑使用激素治疗（hormone therapy，HT）以减轻这些风险，但由于安全性担忧，尤其担心肿瘤复发或继发恶性肿瘤风险增加，其使用仍然有限。针对这一特定患者群体，关于HT系统性影响的高质量长期数据一直缺乏。本研究旨在填补这一关键知识空白，考察在放化疗后第一年内启动HT与年轻宫颈癌生存者长期结局之间的关联。

研究设计

本研究为回顾性、多机构队列研究，基于TriNetX电子病历网络开展，涵盖广泛的多国数据。研究对象为45岁以下、首次诊断为FIGO 2018分期 IIB至IVA宫颈癌并接受一线同步放化疗的女性。

为减少不死时间偏倚，采用里程碑分析，并将索引时间点设定为放化疗开始后恰好1年。凡在该里程碑前死亡或发生任何主要研究结局的患者均予以排除。暴露组由治疗后1年内开始雌激素基础激素治疗的患者组成。采用倾向评分匹配平衡协变量，包括索引时间点年龄、当前年龄、种族、体重指数、合并症（Charlson共病指数）以及已知转移部位（腹主动脉旁淋巴结、盆腔淋巴结、膀胱、结直肠受累）。

主要终点包括2型糖尿病、脑血管疾病、骨质疏松、压缩性骨折、血栓栓塞、乳腺癌和结直肠癌的发生率。总生存作为次要结局进行评估。采用风险比（hazard ratio，HR）及95%置信区间（confidence interval，CI）比较HT组与非HT组的结局。两组的中位随访时间均约为11年。

主要发现

匹配后的队列共4,656例患者，HT接受者与未接受者人数各占一半。

激素治疗与多种代谢性、骨骼性及脑血管性疾病发生率显著降低相关。具体而言，HT使用者中2型糖尿病发生率为5.3%，而非使用者为9.8%（HR 0.59；95% CI，0.32～0.81）；脑血管事件发生率分别为5.1%和8.9%（HR 0.71；95% CI，0.39～0.91）；压缩性骨折发生率分别为3.1%和7.4%（HR 0.69；95% CI，0.33～0.93）。骨质疏松的发生率也较低，但文中未提供精确HR值。

至关重要的是，与非使用者相比，HT使用者在血栓栓塞、乳腺癌或结直肠癌风险方面均未见统计学显著增加，从而缓解了主要安全性顾虑。

此外，在长期随访期间，激素治疗使用与全因死亡风险统计学显著降低19%相关（HR 0.81；95% CI，0.63～0.91）。这不仅强调了HT的安全性，也提示其在该人群中可能具有生存获益。

需要注意的是，由于数据汇总的限制，随访期间激素治疗的累积使用时长及停药情况无法可靠获得。

专家点评

本研究提供了具有说服力的真实世界证据，支持在接受放化疗的年轻晚期宫颈癌女性中安全使用雌激素基础激素治疗，可在不影响肿瘤学安全性的前提下减轻早发绝经的后果。大样本多国数据、严格的倾向评分匹配设计以及较长的中位随访时间增强了研究结果的可信度。

尽管为回顾性研究，里程碑分析在一定程度上减少了生存偏倚。对混杂临床协变量进行充分平衡后，进一步提高了对观察到差异确由HT作用而非基础健康状况差异所致的信心。

从生物学机制上看，雌激素替代可能改善胰岛素敏感性、血脂谱、骨密度和内皮功能，从而解释所观察到的糖尿病、骨折和脑血管事件减少。未见乳腺癌或结直肠癌发病增加，也与越来越多的认识一致，即绝经后激素治疗的安全性取决于启动时机、使用时长及患者选择。

局限性包括无法精确分析剂量或疗程效应、观察性数据固有的残余混杂，以及缺乏生活质量评估——而后者在生存者随访管理中至关重要。未来开展前瞻性试验或登记研究将有助于验证这些发现，并指导最佳HT方案。

结论

对于接受放化疗治疗的局部晚期宫颈癌年轻患者，在治疗后第一年内启动激素治疗与代谢性、骨骼性及脑血管并发症显著减少相关，且不会增加肿瘤学风险。此外，HT使用与长期总生存改善相关。这些结果支持现行指南中关于在这一研究不足但风险较高的人群中考虑使用HT的建议。提高临床医师对早发绝经的认识，并积极采用激素治疗进行管理，有望显著改善年轻宫颈癌生存者的长期健康结局和生活质量。

资金来源与ClinicalTrials.gov

原始研究未说明资金来源或临床试验注册信息。

参考文献

1. Lu TF, Shih YH, Chen YF, et al. Association of Hormone Therapy with Long-Term Outcomes After Chemoradiation for Locally Advanced Cervical Cancer. Am J Obstet Gynecol. 2026 Jul 17. PMID: 42468866.
2. National Comprehensive Cancer Network. Cervical Cancer (Version 1.2024). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.
3. Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, et al. Treatment of Symptoms of the Menopause: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Nov;100(11):3975-4011.
4. Simmons VN, Zeitler IC, Pilarski RT, et al. Premature menopause secondary to cancer therapy: epidemiology, etiology, treatment, and survivorship. J Natl Cancer Inst. 2018;110(8):757-763.
5. Atsma F, Bartelink ML, Grobbee DE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2017;358:j4238.