HBsAg <100 IU/mL 识别出 HCC 风险低于监测阈值的慢性 HBV 患者

亮点

• 在两个亚洲队列中对 2,674 名非肝硬化、HBeAg 阴性的非活动性慢性乙型肝炎 (CHB) 患者进行汇总分析后发现，基线 HBsAg <100 IU/mL 识别出一个亚组，其年 HCC 发病率为 0.08%（95% CI 0.05–0.13%），低于常用的监测阈值（约 0.2%/年）。

• 与 HBsAg ≥100 IU/mL 的患者相比，HBsAg <100 IU/mL 组在调整年龄和其他协变量后的 HCC 校正风险显著降低（校正 HR 0.35；95% CI 0.21–0.61）。

• 将 HBsAg <100 IU/mL 与正常 ALT 结合使用，可以在不进行 HBV DNA 测试的情况下识别低风险患者；这些发现在独立医院队列（NTUH-iMD）中得到了外部验证。

背景

慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染仍然是全球肝硬化和肝细胞癌 (HCC) 的主要原因之一。风险分层指导监测强度：建议对高风险群体进行终身超声波 ± 甲胎蛋白监测，因为 HCC 监测资源密集且存在过度诊断和假阳性的潜在危害。识别出生物学上定义的、可靠低风险亚组可以实现更针对性的监测，并为部分 HBV 治愈的操作定义提供信息。

HBsAg 定量已成为反映 cccDNA 和整合 HBV DNA 综合病毒活性的实用生物标志物。较低的血清 HBsAg 水平与肝内病毒转录活性降低相关，并被提议作为非活动性携带状态的标志和有利临床轨迹的预测因子。

研究设计

本分析（Tseng 等人，Gut 2025）汇总了两个长期亚洲人群队列——ERADICATE-B 和 REVEAL-HBV——的数据，包括 2,674 名符合严格非活动性 CHB 标准的患者：非肝硬化、HBeAg 阴性、持续正常的丙氨酸氨基转移酶 (ALT)，以及基线时 HBV DNA <2,000 IU/mL。主要终点是随访期间发生的 HCC。基线血清 HBsAg 水平被测量并用于分层风险；预先指定的临床目标是识别年 HCC 风险低于 0.2%（在成本效益和指南讨论中经常引用的监测阈值）的亚组。

研究人群的关键特征包括中位随访时间长（26.3 年），允许稳健估计长期事件率，以及使用独立医院注册队列（NTUH-iMD）进行外部验证。

关键发现

患者数量和结果

在 2,674 名非活动性 CHB 患者中，有 76 人在中位随访 26.3 年期间发展为 HCC。按基线 HBsAg 分层后，989 名患者的 HBsAg <100 IU/mL。

绝对和相对 HCC 风险

HBsAg <100 IU/mL 患者的年 HCC 发病率为 0.08%（95% CI 0.05–0.13%），明显低于 HBsAg ≥100 IU/mL 的患者。在多变量调整（包括年龄、性别和其他临床协变量）后，HBsAg <100 IU/mL 与较高 HBsAg 水平相比，HCC 风险降低了 65%（校正 HR 0.35；95% CI 0.21–0.61）。

与监测阈值的比较

HBsAg <100 IU/mL 组的年发病率远低于经常引用的监测阈值（约 0.2%/年），接近一般人群队列中的背景 HCC 风险——支持这一亚组可能不会从针对高风险 CHB 患者的常规监测项目中获得净益处的观点。

亚组和年龄考虑

重要的是，即使在传统上被认为需要监测的老年患者中，基线 HBsAg <100 IU/mL 的患者年 HCC 风险仍低于监测阈值。这表明 HBsAg 水平可以细化基于年龄的临床决策。

验证和简化算法

研究人员在外部 NTUH-iMD 队列中验证了主要观察结果。他们进一步测试了一种简化且实用的方法：结合 HBsAg <100 IU/mL 和正常 ALT 来识别低风险非活动性携带者，而无需同时进行 HBV DNA 测量。这种组合在验证队列中表现良好，为资源有限的环境中提供了一种节省资源的策略，在这些环境中 HBV DNA 测试成本高昂或不可用。

安全性和次要结局

对于观察性预后研究，没有适用的安全信号。实际意义是在低风险组中减少监测；作者强调，临床决策仍需考虑肝病进展、纤维化评估、酒精使用、代谢风险因素和新症状等可能改变风险状态的因素。

具有临床意义的效果大小

• HBsAg <100 IU/mL 的年 HCC 发病率：0.08%（95% CI 0.05–0.13%）。

• HBsAg <100 IU/mL 与 ≥100 IU/mL 相比的 HCC 校正风险比：0.35（95% CI 0.21–0.61）。

• 在外部 NTUH-iMD 队列中验证结果稳健。

专家评论和解释

临床解释

这些结果建立在现有知识的基础上，即低 HBsAg 水平可识别出具有非常低致癌潜力的非活动性携带表型。该分析的优势包括大样本量、非常长的随访时间和外部验证。如果在不同人群中得到复制并纳入前瞻性决策规则，HBsAg 定量可以帮助避免在明确的低风险患者中进行不必要的终身监测，减少医疗费用，减轻患者焦虑和假阳性检查。

生物学合理性

HBsAg 来自转录活跃的 cccDNA 和整合的 HBV 序列；持续低 HBsAg 表明肝内病毒表达极低且炎症驱动极低——这些机制可能与减少肝癌发生有关。

局限性和注意事项

关键局限性包括研究人群的亚洲来源，可能以 B 和 C 型 HBV 为主；其他基因型或种族群体的风险阈值和生物标志物动态可能不同。队列中的大多数受试者在广泛使用抗病毒治疗之前；抗病毒治疗可以改变 HBsAg 轨迹和 HCC 风险。HBsAg 检测试剂盒因平台而异——在普遍采用固定的 100 IU/mL 截断值之前，需要标准化和跨平台验证。最后，观察性设计无法完全控制所有混杂因素；前瞻性干预研究或决策分析模型将进一步加强推荐。

指南背景

当前国际指南（EASL、AASLD）建议对肝硬化患者和选定的高风险非肝硬化亚组进行 HCC 监测，通常由年龄、性别、家族史和病毒活性指标指导。本研究提供了证据，表明可测量的生物标志物（HBsAg）可以增加预后精确度，并可能在外部确认后指导指南修订。

临床意义和实用建议

潜在的实践影响

• 考虑在疑似非活动性 CHB 患者中测量定量 HBsAg 以细化 HCC 监测决策——HBsAg <100 IU/mL 且持续正常 ALT 的患者可能被告知其 HCC 风险非常低，类似于背景人群风险。

• 在 HBV DNA 测试受限的情况下，可以使用结合 HBsAg <100 IU/mL 和正常 ALT 的实用算法来识别低风险患者，同时确保定期重新评估（例如，年度 ALT、纤维化评估）并在临床状况变化时重新进入监测。

• 不要停止在有额外风险因素（晚期纤维化/肝硬化、HCC 家族史、持续高 HBV DNA、代谢风险因素）的患者中的监测，无论 HBsAg 水平如何。

研究空白和未来方向

重要的下一步包括在非亚洲队列和不同 HBV 基因型背景下进行前瞻性验证，评估 HBsAg 动态（不仅仅是基线值），将其与纤维化措施（瞬时弹性成像、血清纤维化生物标志物）整合到多变量风险评分中，并对基于 HBsAg 的监测减少策略进行成本效益分析。还需要研究抗病毒治疗如何改变 HBsAg 的预测价值。

结论

Tseng 及其同事的研究提供了令人信服的证据，表明基线 HBsAg <100 IU/mL 可识别出大量非活动性慢性 HBV 患者，其年 HCC 风险极低（约 0.08%/年）。这一生物标志物阈值——特别是与正常 ALT 结合使用时——可用于合理化监测策略，并为部分 HBV 治愈终点的操作讨论提供信息。然而，在广泛更改指南之前，需要在不同人群中进行额外验证、检测标准化以及对改变监测后的临床结局进行前瞻性评估。

资金和 clinicaltrials.gov

详细的资金和试验注册信息见原始出版物：Tseng TC 等. Gut. 2025. DOI: 10.1136/gutjnl-2025-334911。

参考文献

1. Tseng TC, Huang SC, Pan MH, Liu CJ, Chen CJ, Yang WT, Tsai CH, Su TH, Yang HC, Liu CH, Chen PJ, Yang HI, Kao JH. Hepatitis B surface antigen level identifies patients with inactive chronic hepatitis B from Asia with HCC risk below surveillance threshold. Gut. 2025 Oct 8;74(11):1896-1904. doi:10.1136/gutjnl-2025-334911.

2. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67(2):370–398.

3. Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, Chang KM, Hwang JP, Jonas MM, Brown RS Jr, Bzowej NH, and the AASLD 2018 Hepatitis B Guidance Panel. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018;67(4):1560–1599.

4. Chen CJ, Yang HI; REVEAL-HBV Study Group. Hepatitis B virus DNA levels and risk of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2006;355:200-209. (REVEAL-HBV 队列关于 HBV DNA 和 HCC 风险的开创性工作。)

AI 图像提示用于缩略图

逼真的临床场景：中年亚洲患者坐在肝病诊所中，与肝病医生一起查看血液检查打印件；实验室单上有一个突出显示的框，写着“HBsAg <100 IU/mL”；背景元素包括显示肝脏图像的超声机和 ALT、HBV DNA 的图标；温暖的临床照明，平静而令人放心的氛围，高细节。