GLP-1受体激动剂与2型糖尿病患者缺血性视神经病变风险：目标试验模拟研究证据

要点提示

1. 与钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors, SGLT2is）和二肽基肽酶-4抑制剂（Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors, DPP4is）相比，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists, GLP-1RAs）在2型糖尿病患者中的18个月缺血性视神经病变（Ischemic Optic Neuropathy, ION）风险较高。

2. ION的绝对风险仍然很低；与SGLT2is和DPP4is相比，每10,000例患者的风险差分别为3.0和3.6。

3. 风险增加在男性、≥50岁患者以及既往合并心血管疾病或眼科疾病者中最为明显。

4. 残余混杂和缺乏NAION特异性诊断编码限制了因果推断。

背景

非动脉炎性前部缺血性视神经病变（Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy, NAION）是成人缺血性视神经病变（ION）的主要原因，约占75%的病例。NAION由视神经乳头供血不足所致，可引起突发性视力下降，且常为不可逆性。2型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）患者由于微血管功能障碍及合并症，风险增加。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）已成为具有心血管获益的有效降糖药物。然而，其对微循环（包括眼部循环）的血管效应尚未完全阐明。临床个案中曾零星报道NAION等罕见但严重的眼部不良事件，引发了安全性担忧。

目前用于评估GLP-1RAs与其他降糖药相比是否增加NAION风险的可靠流行病学证据仍然有限。鉴于GLP-1RAs在血糖控制和心血管保护中的应用日益广泛，明确相关风险具有重要意义。

研究设计

本研究采用观察性目标试验模拟（target trial emulation）方法，利用2017年1月至2022年12月的一项大型美国商业理赔数据库开展分析。队列纳入18至65岁、正在启动GLP-1RAs、SGLT2is或DPP4is治疗的T2D成人患者。这些比较药物同样属于二线降糖药，且具有较好的心血管谱，作为主动对照以尽量减少偏倚。

主要结局为新发缺血性视神经病变（ION）；由于缺乏NAION特异性编码，故以诊断编码作为NAION的替代指标。研究对80余项协变量进行了调整，包括人口学特征、合并症、用药情况及医疗资源利用情况，并通过治疗逆概率加权（inverse probability of treatment weighting）减少混杂。

主要分析估计了18个月累计发病率、每10,000例患者的风险差（risk differences, RDs）以及伤害数（number needed to harm, NNH），比较GLP-1RAs与各对照组的差异。

主要发现

在研究人群中，GLP-1RA起始治疗者18个月ION发病率为每10,000例8.5例，而SGLT2i起始治疗者为每10,000例5.5例，风险差为3.0（95%置信区间［CI］，0.4～5.7）。与DPP4i起始治疗者相比，发病率分别为每10,000例7.8例和4.2例，风险差为3.6（CI，1.1～6.1）。对应的NNH分别为3333和2778，提示绝对风险增加幅度非常小。

GLP-1RA使用者中的ION事件大多数（85.2%）发生于≥50岁者，其中70.3%为男性。分层分析显示，与女性及年轻患者相比，男性、50岁以上患者、合并心血管疾病者或既往有眼科疾病者的RD更高，而后者差异较小。

单用二甲双胍的患者风险增加较小（RD分别为2.0和4.1），而使用两种及以上糖尿病药物者的风险增加更明显（RD分别为5.7和4.0），这可能提示疾病严重程度或多重用药的影响。

这些结果提示，GLP-1RA使用可能与轻度升高的ION风险相关，且主要见于易感亚组；但由于糖尿病病程、体重指数等潜在未测量混杂因素的存在，因果关系仍不明确。

专家评述

本研究的创新之处在于采用大型真实世界数据集，并以严谨的目标试验模拟方法，回应现代降糖治疗中的一个重要安全性问题。

GLP-1RAs与ION之间的相关性在生物学上具有一定合理性，因为GLP-1类似物可影响血管张力、内皮功能及炎症通路，从而可能影响视神经灌注。然而，绝对风险增幅极小，这对临床实践具有一定安慰作用。

主要局限性包括：依赖缺乏NAION特异性的诊断编码、缺少详细的眼科临床检查结果，以及体重指数（BMI）、糖尿病病程和吸烟状况等关键混杂因素数据缺失。这些因素可能导致残余混杂，部分解释所观察到的关联。

此外，若GLP-1RA使用者接受更密集的医学监测，则可能存在不同程度的监测偏倚或诊断偏倚，从而放大眼部事件的识别。

尽管存在上述局限，处方GLP-1RAs的医生仍应警惕潜在的眼部缺血事件，尤其是合并心血管疾病及眼科共病的老年男性患者。一旦出现视力症状，建议及时识别并转诊行眼科评估。

结论

在这项大型目标试验模拟研究中，2型糖尿病成人启动GLP-1受体激动剂治疗，与SGLT2抑制剂和DPP4抑制剂相比，缺血性视神经病变风险虽增加幅度不大，但具有统计学意义。尽管绝对风险很低，仍应对高风险患者亚组保持更高警惕。

鉴于研究为观察性设计且存在残余混杂的可能，这些发现并不能证明因果关系，但强调了在进一步前瞻性研究中加入详细眼科评估的必要性。临床医生在制定个体化治疗方案时，应权衡GLP-1RAs已证实的心血管和代谢获益与这一罕见眼部风险之间的关系。

基金资助与注册

本研究由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）资助。由于其为观察性研究，不适用临床试验注册。

参考文献

1. Reynolds KR, O’Malley KM, Roy JA, Dave CV. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Risk for Ischemic Optic Neuropathy: A Target Trial Emulation. Ann Intern Med. 2026 Jul 14. PMID: 42441967.

2. Hayreh SS. Ischemic optic neuropathy. Prog Retin Eye Res. 2009 Jan;28(1):34-62.

3. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22.

4. Chen Y, Tao L, et al. Effects of GLP-1 receptor agonists on ocular microcirculation: a review of mechanisms and clinical implications. Diabetes Metab Res Rev. 2023;39(2):e3509.