冷冻消融与瘤内免疫治疗创新组合延长晚期转移性癌症生存期

研究背景及疾病负担

免疫治疗通过激活患者的免疫系统来靶向癌细胞，已经彻底改变了肿瘤学。针对PD-1/PD-L1等分子的免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种恶性肿瘤中显示出显著的疗效。然而，相当一部分患者由于原发或继发性耐药而无法获得持久的临床获益。增强抗肿瘤免疫反应仍然是一个关键挑战。

局部肿瘤消融技术，特别是冷冻消融，通过冷冻破坏肿瘤细胞，导致细胞坏死并释放肿瘤相关抗原。这种抗原释放可以刺激全身抗肿瘤免疫反应，这一现象被称为“远隔效应”。将局部消融与免疫治疗相结合是增强免疫激活和克服免疫治疗耐药性的新兴方法。

尽管有令人鼓舞的临床前数据，但在大量预处理的转移性实体肿瘤中，结合瘤内免疫治疗与冷冻消融的协同效应和安全性临床证据仍然有限，尤其是在治疗选择较少的情况下。

研究设计

Abscopal 5001是一项首次人体、开放标签的II期临床试验（NCT04713371），旨在评估多模式瘤内免疫治疗（MITI）结合CT引导的冷冻消融和瘤内注射RPT-01-5001在标准治疗失败的转移性实体瘤患者中的安全性和有效性。

研究药物RPT-01-5001是一种复合制剂，含有低剂量免疫检查点抑制剂和环磷酰胺。患者在治疗前3-5天口服低剂量环磷酰胺，以通过减少调节性T细胞来调节免疫微环境。随后，在CT引导下进行局部冷冻消融以诱导肿瘤抗原释放，患者接受瘤内注射RPT-01-5001。此外，患者在四周内每天皮下注射GM-CSF，以促进树突状细胞成熟并改善抗原呈递。

该研究纳入了12名患有各种转移性实体瘤的患者，包括前列腺癌（n=4）、软组织肉瘤（n=2）以及乳腺、结肠、膀胱、宫颈、舌、肾癌和骶骨脊索瘤各一例。所有参与者在接受标准治疗后均出现耐药性疾病。

治疗周期为四周，如果观察到疾病控制或缓解，则最多可进行三个周期。根据国际iRECIST标准评估肿瘤反应，并通过病理检查补充影像学和组织学之间的差异。

主要发现

所有患者均安全完成治疗协议，耐受性良好。大多数不良事件为1-2级，占69%；15%的患者出现3级延迟冷冻消融相关并发症。未观察到与治疗相关的死亡或严重全身毒性。患者通常在术后两小时内出院。

疗效结果显示MITI具有令人鼓舞的活性：7.7%（1/13）达到完全缓解（iCR），30.8%（4/13）部分缓解（iPR），38.5%（5/13）疾病稳定（iSD），总疾病控制率为77%。有趣的是，四例病例的组织病理学分析显示，尽管影像学显示残留病灶，但癌细胞明显减少或消失，这表明常规放射学评估可能低估了真正的治疗效果。

注射部位的肿瘤反应率为69%。值得注意的是，31%的患者表现出远隔效应，表现为远处转移灶的消退。典型病例包括一名肺转移完全清除的肉瘤患者和一名经活检确认肺和肝转移灶消失的膀胱癌患者。

生存分析显示，中位无进展生存期（PFS）为5.4个月（95% CI，1.8–23.1个月），中位总生存期（OS）为20.9个月（95% CI，9.1–22.8个月），表明在晚期线患者群体中具有显著的生存优势。

机制见解及专家评论

该组合利用了多种免疫学机制：冷冻消融直接诱导细胞毒性和肿瘤抗原释放，作为原位肿瘤疫苗发挥作用。RPT-01-5001中的低剂量检查点抑制剂减轻了肿瘤引起的免疫抑制，而辅助低剂量环磷酰胺减少了介导免疫耐受的调节性T细胞。GM-CSF促进树突状细胞活化，从而增强抗原呈递和T细胞启动。

这种三模态协调放大了局部免疫激活，最终触发了全身免疫反应，表现为近三分之一的患者出现远隔肿瘤消退。这些临床证据证实了将局部消融与免疫治疗相结合的免疫生物学原理。

虽然样本量较小且肿瘤类型异质，但该研究展示了可行性和良好的安全性，鼓励进一步探索。影像学与病理学之间的分离强调了需要在免疫肿瘤学试验中改进反应评估范式。

结论

这项II期试验评估了多模式瘤内免疫治疗（MITI），整合了冷冻消融、瘤内低剂量检查点阻断、环磷酰胺和GM-CSF，为标准治疗无效的晚期转移性实体瘤患者提供了有希望的挽救治疗方案。该方法达到了较高的疾病控制率，引发了显著的远隔效应，并将中位总生存期延长至超过20个月。

这些发现突显了多机制免疫调节在克服免疫治疗耐药性和改善难治性癌症预后的潜力。未来的研究应验证更大规模、特定肿瘤队列中的疗效，优化给药方案，并结合生物标志物驱动的患者选择。此外，开发更准确的联合放射学-病理学反应标准将是适当评估治疗效益的关键。

这种创新的组合策略标志着扩大对抗转移性癌症治疗手段的重要一步，并阐明了将局部肿瘤破坏与全身免疫调节相结合的转化路径。

参考文献

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