引言
肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占所有病例的 85%。尽管靶向疗法和免疫疗法取得了进展，但转移性 NSCLC 的预后仍然较差，历史上的中位生存期不到一年。针对 PD-1 和 PD-L1 的免疫检查点抑制剂的出现显著改善了患者的预后，尤其是在与化疗联合使用时。然而，不同人群的可及性和疗效存在差异，强调了对新的免疫治疗药物进行持续临床评估的必要性。
本文深入分析了 III 期 POD1UM-304 试验的结果，该试验研究了 PD-1 抑制剂雷替范利单抗 (Retifanlimab) 联合标准以铂为基础的化疗作为转移性 NSCLC 一线治疗的有效性和安全性。
研究理由和设计
POD1UM-304 研究的理由基于 PD-1 阻断剂如派姆单抗 (Pembrolizumab) 和尼伏单抗 (Nivolumab) 在一线 NSCLC 治疗中的已知益处。新型 PD-1 抑制剂雷替范利单抗被评估用于广泛多区域人群，包括鳞状和非鳞状组织学类型的患者，以增强治疗效果。
这项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期试验涉及 16 个国家的约 124 个中心。符合条件的参与者是患有 IV 期 NSCLC 的成人，包括鳞状和非鳞状组织学类型，ECOG 体力状态评分为 0 或 1，且无既往系统性治疗。患者以 2:1 的比例随机分配接受雷替范利单抗加化疗或安慰剂加化疗。
标准化疗方案根据组织学类型而异，非鳞状组织学类型的患者接受培美曲塞 (Pemetrexed) 加顺铂 (Cisplatin) 或卡铂 (Carboplatin)，鳞状组织学类型的患者接受紫杉醇 (Paclitaxel) 或白蛋白结合型紫杉醇 (Nab-paclitaxel) 加卡铂 (Carboplatin)。治疗持续时间最长为 2 年或直至疾病进展或无法耐受的毒性。
主要和次要终点包括总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS)、客观缓解率和安全性概况。分层因素包括 PD-L1 表达、地理位置和肿瘤组织学类型。
关键发现
从 2020 年 9 月到 2023 年 3 月，共有 1388 名患者接受了评估，其中 583 名患者被随机分配到干预组（雷替范利单抗加化疗），192 名患者被随机分配到对照组（安慰剂加化疗）。中位年龄为 64 岁，大多数为男性（80%），这与流行病学数据一致。
主要结果表明，接受雷替范利单抗治疗的患者的总生存期有统计学意义上的显著改善。雷替范利单抗组的中位 OS 为 18.1 个月，而安慰剂组为 13.4 个月（风险比 [HR] 0.75；95% CI 0.60-0.93；p=0.0042）。这表明增加雷替范利单抗可以带来有意义的生存获益。
次要分析显示无进展生存期和缓解率有所改善，与主要生存获益一致。值得注意的是，雷替范利单抗的安全性与其他 PD-1 抑制剂一致，但不良事件 (AEs)、严重 AEs 和治疗中断的发生率较高。3 级或更高级别的 AEs 发生率为 61%，而对照组为 54%，免疫相关 AEs 可管理。
感染，包括 COVID-19 相关死亡，在两组之间发生率相似，表明增加雷替范利单抗并未显著增加致命性感染并发症。
临床意义
POD1UM-304 试验增加了越来越多的证据，表明免疫疗法联合化疗可以提高一线转移性 NSCLC 的生存率，可能扩展治疗选择。雷替范利单抗的有效性和安全性使其值得考虑纳入临床实践，特别是在其他 PD-1/PD-L1 抑制剂可及性有限的情况下。
然而，需要进一步研究来确定长期结果、基于生物标志物如 PD-L1 的最佳患者选择，以及与现有标准治疗药物的比较。
局限性和未来方向
尽管前景光明，但该研究的局限性包括主要是男性人群和区域异质性，这可能影响普遍性。需要更多的研究来评估雷替范利单抗与其他治疗模式的联合使用以及在不同患者群体中的应用。
展望未来，纳入生物标志物驱动策略和真实世界证据将促进个性化治疗方法的发展，确保转移性 NSCLC 患者获得最大益处。
结论
POD1UM-304 试验表明，将雷替范利单抗添加到以铂为基础的化疗中可以提高一线治疗转移性 NSCLC 的总生存期。其安全性与现有的 PD-1 抑制剂一致，提供了一种可能的新治疗选择，可以补充当前的标准治疗并改善患者预后。
本研究由因赛特 (Incyte) 资助，临床试验注册号为 NCT04205812。持续的研究将确定雷替范利单抗在不断发展的 NSCLC 管理领域中的确切角色。