持续性成纤维细胞活化预测心力衰竭进展：[68Ga]FAPI-46 PET/MRI揭示缺血性和非缺血性心肌病的不同模式

背景：心力衰竭中的纤维化悖论

心力衰竭仍然是全球性的流行病，影响超过6400万人，5年死亡率与许多恶性肿瘤相当。尽管在药物和器械治疗方面取得了显著进展，但仍有相当比例的患者在最佳医疗管理下继续经历进行性恶化。这一临床现实促使研究人员超越传统的血流动力学参数，探索不利心脏重塑的潜在生物学驱动因素。

在细胞水平上，心肌纤维化是导致心力衰竭进展的最关键病理生理过程之一。活化的成纤维细胞在这一过程中发挥核心作用，沉积细胞外基质蛋白，导致心室僵硬、舒张功能障碍和心律失常。然而，成纤维细胞活化的程度和模式在患者之间差异很大，尤其是在比较由心肌梗死引起的缺血性心肌病（ICM）与具有多种病因的非缺血性心肌病（NICM）时，如炎症、中毒或特发性原因。

非侵入性评估成纤维细胞活化历来是一个重要的诊断挑战。虽然晚期钆增强（LGE）心脏磁共振可以识别已形成的瘢痕组织，但它不能直接可视化发生在瘢痕和非瘢痕心肌区域的活性纤维生成过程。这一限制阻碍了我们根据患者的潜在生物活性对其进行表型分类并预测哪些个体可能受益于新兴的抗纤维化治疗的能力。

最近开发的68镓标记的成纤维细胞活化蛋白抑制剂（[68Ga]FAPI-46）正电子发射断层扫描代表了心脏分子成像的范式转变。成纤维细胞活化蛋白（FAP）是一种在各种病理条件下高度表达的活化成纤维细胞表面酶，使其成为成像的理想目标。Joshi等人发表在《JAMA Cardiology》上的研究代表了首次全面应用这项技术来评估射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）谱系中心肌成纤维细胞活化的情况。

研究设计：一项前瞻性多中心调查

这项前瞻性病例对照研究从多个心脏中心招募了81名参与者，数据分析在2024年1月至2025年1月期间进行。研究人群被仔细分层为四个不同的组，以实现心力衰竭谱系内的有意义比较。

主要队列包括42名HFrEF患者，进一步分为两个病因亚组：21名因缺血性心肌病（均有既往心肌梗死史）引起的心力衰竭患者和21名非缺血性心肌病病因的患者。这些患者的平均左室射血分数为41%，标准差为9%，代表中度至重度收缩功能障碍。次级对照组包括20名有既往心肌梗死但左室收缩功能保留的患者，使研究人员能够将梗死的影响与显性心力衰竭的影响区分开来。最后，19名年龄匹配的健康志愿者作为对照，以建立基线参考值。

所有参与者均接受了全面的[68Ga]FAPI-46 PET/MRI成像，该成像结合了成纤维细胞活化的代谢信号和磁共振成像的解剖和组织特征能力。一部分心力衰竭患者在六个月后进行了重复成像，以评估成纤维细胞活化的纵向变化及其与临床结果的关系。

主要终点是使用[68Ga]FAPI-46的最大标准化摄取值（SUVmax）量化的心肌成纤维细胞活化。次要分析探讨了摄取的空间分布、与左室重塑参数的相关性以及基线活化水平与最佳医疗治疗后的射血分数变化之间的关联。

关键发现：不同模式的成纤维细胞活化显现

这项研究的结果显示，心肌成纤维细胞活化呈现出与潜在心脏病理密切相关的显著差异。最引人注目的是，健康志愿者几乎没有任何心肌[68Ga]FAPI-46摄取，明确了生理衰老与病理性纤维生成之间的明确生物学界限。

相比之下，所有心力衰竭患者的心肌[68Ga]FAPI-46摄取显著高于健康对照组。心力衰竭队列的平均SUVmax为2.7，标准差为1.5，而健康志愿者为1.5，标准差为0.3，具有高度统计学意义（P < .001）。这一发现证实，持续的成纤维细胞活化是衰竭人心脏的特征，而不仅仅是过去损伤事件的残留表现。

或许最具临床相关性的观察是在缺血性和非缺血性病因之间观察到的不同空间模式。缺血性心肌病患者表现出最高的心肌摄取，[68Ga]FAPI-46信号精确定位于已建立的心肌梗死区域。该亚组的平均SUVmax达到3.2，标准差为1.1，显著高于其他所有组。这种模式与瘢痕组织内正在进行的慢性伤口愈合过程一致，其中成纤维细胞在初始缺血事件后多年继续重塑和维持纤维化瘢痕。

非缺血性心肌病患者表现出明显不同的成纤维细胞活化模式。与瘢痕区域的局灶性摄取不同，这些患者表现出弥漫性、低强度的摄取，分布在心肌各处。平均SUVmax为2.3，标准差为0.5，显著低于缺血组，但值得注意的是，最高信号始终出现在基底间隔，无论是否存在晚期钆增强。这一观察结果表明，非缺血性纤维化过程优先影响特定的心肌区域，并且可以在常规成像中不可见的瘢痕形成的情况下发生。

从有缺血性病因的心力衰竭患者与有既往心肌梗死但未发展为心力衰竭的患者之间的比较中出现了一个有趣的现象。尽管两者在总体梗死大小上没有显著差异，但有心力衰竭的缺血性心肌病患者表现出显著更高的[68Ga]FAPI-46摄取（平均SUVmax 3.2对2.5，P = .03）。这种结构损伤程度与生物活性之间的不一致表明，除了瘢痕大小之外，还有其他因素决定哪些患者会进展为显性心力衰竭，可能包括纤维生成信号的强度和持续时间。

纵向分析提供了成纤维细胞活化成像临床意义的最有力证据。在进行重复成像的心力衰竭患者中，较高的基线[68Ga]FAPI-46摄取与随时间推移的最佳医疗治疗下的左室射血分数改善较少密切相关（r = -0.52，P = .02）。这种相关性表明，基线时持续纤维生成活动的程度可以预测哪些患者对常规治疗反应不佳，为风险分层和个性化治疗靶向提供了一种潜在途径。

专家评论：心力衰竭管理的意义

这些发现对心力衰竭的理解和管理具有重大意义。无论病因如何，在心力衰竭患者中持续存在的成纤维细胞活化为疾病的进行性性质提供了生物学依据，尽管表面上已经实现了血流动力学优化。活化的成纤维细胞不仅沉积胶原蛋白，还分泌细胞因子、生长因子和基质金属蛋白酶，这些因子共同影响心脏几何结构、冠状微血管功能和电稳定性。

在缺血性和非缺血性心肌病之间观察到的不同空间模式表明，可能存在着根本不同的纤维生成机制。在缺血性心肌病中，模式反映了已建立瘢痕组织内的慢性炎症和伤口重塑。在非缺血性心肌病中，弥漫性分布以基底间隔为主，可能与不同的病理生理驱动因素有关，如微血管功能障碍、炎症激活或影响特定心肌层的遗传倾向。

基线成纤维细胞活化预测治疗反应的观察结果为心力衰竭患者的表型分类提供了一个潜在突破。目前，临床医生主要依赖射血分数、功能分级和生物标志物水平来指导预后和治疗选择。添加FAP靶向成像可以使识别出具有主导纤维化表型的患者，这些患者可能特别受益于目前正在开发的新兴抗纤维化药物，包括转化生长因子-β通路抑制剂、吡非尼酮和尼达尼布。

在解释这些发现时应考虑几个局限性。样本量虽然足以证明概念，但限制了亚组分析，无法对罕见不良事件进行稳健评估。主要成像协议的单时间点性质意味着在整个心力衰竭进展过程中成纤维细胞活化的动态变化尚未完全表征。此外，研究人群主要为男性和老年人，引发了关于其在年轻患者、女性和具有不同遗传背景或合并症的人群中的普遍性问题。

结论：心脏纤维化的新窗口

这项里程碑式的研究确立了[68Ga]FAPI-46 PET/MRI作为心力衰竭心肌成纤维细胞活化无创评估的强大工具。持续活化与根据心肌病病因的不同空间模式的展示提供了疾病异质性和进展的机制见解。最重要的是，基线活化与随后治疗反应之间的相关性提供了一种新的风险分层和个性化治疗决策范式。

随着抗纤维化治疗通过临床开发推进，成纤维细胞活化成像和定量的能力对于患者选择、剂量优化和治疗监测变得越来越重要。未来的研究应验证这些发现是否适用于更大、更多样化的人群，并探索连续成像是否可以指导治疗干预。针对心力衰竭的靶向抗纤维化治疗之路现在有了一个分子成像伙伴，最终可能改善全球数百万患者的生活质量。

资金和支持的临床试验

本研究是一项前瞻性观察研究，已在clinicaltrials.gov注册。研究得到了爱丁堡大学、NHS Research Scotland和英国心脏基金会等多个学术和机构来源的支持。具体资助编号和机构隶属关系记录在原始出版物中。

参考文献

Joshi SS, Barton AK, Loganath K, et al. 心肌成纤维细胞活化在缺血性和非缺血性心肌病中的作用. JAMA Cardiology. 2026. PMID: 41984469.

Aghajanian H, Kimura T, Rurik JG, et al. 利用工程T细胞靶向心脏纤维化. Nature. 2019.

Dobaczewski M, de Haan JJ, Frangogiannis NG. 纤维化过程中心肌梗死后成纤维细胞表型和功能的调节. J Mol Cell Cardiol. 2016.

Gao E, Lei YH, Shang X, et al. 一种准确高效的从常规临床LGE中量化心肌纤维化的方法. JACC Cardiovasc Imaging. 2018.