要点
成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）通路异常，尤其是FGFR3突变和FGFR2融合，在尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）中较为常见，且具有明确的临床可干预价值。分子诊断的进展，包括基因组分型和液体活检，提升了检出能力并有助于治疗决策。不断发展的FGFR靶向治疗及联合策略，正在重塑膀胱癌精准肿瘤学的临床实践。
研究背景
尿路上皮癌（UC）以膀胱癌最为常见，由于其临床异质性强且复发率高，至今仍是重要的肿瘤学挑战。尽管初始治疗常可获得反应，但晚期患者的预后仍较差。对UC的分子特征分析已揭示成纤维细胞生长因子受体（FGFR）通路存在异常，尤其是FGFR3突变和FGFR2融合，这些改变可见于非肌层浸润性、肌层浸润性、转移性以及上尿路UC。上述基因组事件为精准医学提供了新的干预路径，旨在通过靶向治疗策略改善患者结局。
UC中FGFR异常的分子致病机制
FGFR家族属于受体酪氨酸激酶（FGFR1-4），通过RAS/MAPK和PI3K/AKT等信号级联参与细胞增殖、分化和存活。FGFR3相关突变和融合可导致受体持续性激活，从而促进UC的肿瘤发生。FGFR3异常占主导地位，约见于60%的非肌层浸润性膀胱癌，以及相当一部分肌层浸润性肿瘤。FGFR2融合虽较少见，但可识别出另一类适合靶向治疗的患者亚群。这些异常共同促进肿瘤生长、血管生成以及治疗耐受。
分子诊断与生物标志物评估
准确检出FGFR异常对于优化靶向治疗的患者筛选至关重要。肿瘤组织的全面基因组分型（comprehensive genomic profiling，CGP）仍是识别FGFR突变和融合的金标准。新兴技术包括基于血浆的循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）检测，以及基于尿液的分子检测，有助于实现无创检出和动态监测。分子残留病灶（molecular residual disease，MRD）评估在指导辅助治疗决策和早期识别复发方面正日益受到重视。将人工智能辅助病理与多组学生物标志物平台整合，望进一步提高诊断与治疗分层的精准性。
临床应用与FGFR导向治疗
FGFR异常是贯穿UC各阶段均具有可操作性的生物标志物。选择性FGFR抑制剂（如erdafitinib）的获批，标志着一项重要治疗里程碑，尤其适用于铂类化疗后进展且存在FGFR2/3异常的患者。临床试验显示，FGFR靶向药物具有有临床意义的缓解率和可管理的安全性特征。当前正在积极研究将FGFR抑制剂与免疫治疗或化疗联合使用的方案，以克服耐药并增强疗效。为改善结局，研究者也在探索在新辅助和辅助治疗阶段更早引入FGFR导向治疗。
安全性与疗效考量
FGFR抑制剂总体耐受性较好，常见不良反应包括高磷血症、口腔炎和乏力。进行中的研究旨在优化给药策略，并识别可预测疗效与耐药的生物标志物。随着UC治疗格局不断演变，FGFR靶向治疗的最佳序贯顺序仍有待明确。
专家评论
权威专家强调，FGFR分子生物学正在重塑UC的管理模式，具有变革性影响。将FGFR异常识别为治疗靶点，体现了精准肿瘤学实现个体化治疗的潜力。当前仍面临的挑战包括如何扩大先进分子诊断的可及性，以及如何深入理解耐药机制。人工智能辅助病理、液体活检监测等新技术的整合应用，有望提升真实世界中的落地效果并改善患者结局。
结论与未来方向
FGFR异常已成为塑造尿路上皮癌精准管理的关键分子标志物。全面分子诊断、液体活检以及新一代FGFR抑制剂的进展，正在迅速拓展个体化治疗范式。未来仍需持续开展联合治疗策略、更早期治疗干预以及整合型生物标志物平台的临床研究，以进一步优化患者筛选和治疗结局。该领域不断演进的格局提示，需要多学科协作与分子肿瘤板（molecular tumor board）共同推动这些创新真正转化为临床实践。
资金支持与临床试验
本综述基于公开可获得的文献，未报告新的资助临床试验。正在进行的、评估UC中FGFR抑制剂的临床试验已注册于ClinicalTrials.gov。
参考文献
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