突破性ADC联合疗法在晚期尿路上皮癌中实现超过95%的疾病控制

亮点

抗体偶联药物Datroway（datopotamab deruxtecan）与双特异性抗体rilvegostomig联合使用，在晚期尿路上皮癌患者中显示出高客观缓解率和超过95%的疾病控制率，包括那些不适合接受顺铂化疗的患者。这些发现来自II期TROPION-PanTumor03试验，并促使启动了关键的II/III期TROPION-Urothelial03研究。

研究背景和疾病负担

尿路上皮癌，主要是膀胱癌，是一种常见的恶性肿瘤，在晚期阶段存在高度未满足的需求，因为治疗选择有限且预后较差。顺铂为基础的化疗一直是转移性疾病的一线标准；然而，由于合并症或肾功能不全，许多患者不适合接受这种治疗。尽管免疫检查点抑制剂改变了治疗格局，但响应率仍然较低，需要新的策略来改善结果。

抗体偶联药物（ADCs）代表了一种创新的方法，通过靶向肿瘤相关抗原来特异性地将细胞毒性药物递送到肿瘤细胞，可能提高疗效并减少系统性毒性。Datroway是一种包含人源化单克隆抗体的ADC，该抗体靶向细胞表面糖蛋白Trop2，通过可裂解连接子与新型DNA拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（DXd）偶联。Rilvegostomig是一种双检查点抑制剂双特异性抗体，靶向PD-1和TIGIT，两者在肿瘤免疫逃逸中起关键作用。

研究设计

开放标签、多队列的II期TROPION-PanTumor03试验评估了Datroway加rilvegostomig在局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的有效性和安全性，涵盖一线（顺铂不耐受）和二线（铂类治疗后未接受过免疫治疗）设置。

评估了两个关键患者队列：（1）一线顺铂不耐受患者（n=22），（2）二线患者，接受过含铂化疗但未接受过免疫治疗（n=18）。主要终点包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、持续时间（DoR）和安全性。

关键发现

在一线顺铂不耐受队列中，联合治疗产生了68.2%的ORR（95%置信区间[CI]：45.1–86.1），DCR为95.5%（80% CI：83.4–99.5）。数据截止时中位PFS尚未达到，估计12个月PFS率为73.5%（95% CI：46.5–88.4），表明持久的疾病控制。

在二线铂类治疗后、免疫治疗初治队列中，ORR为38.9%（95% CI：17.3–64.3），DCR为83.3%（80% CI：66.6–93.7）。中位PFS为12.5个月（95% CI：4.2–未达到），12个月PFS率为60.0%（95% CI：33.7–78.7）。两队列的中位持续时间均未达到，表明持续的响应。

虽然初步结果中未详细说明不良事件数据，但在正在进行的研究中正在密切监测以表征该组合的安全性。

专家评论

使用靶向Trop2的ADC结合PD-1和TIGIT双重检查点抑制，代表了一种合理且有前景的方法，可以增强尿路上皮癌的抗肿瘤活性。Trop2在尿路上皮肿瘤中高表达，提供了细胞毒负载的肿瘤选择性递送，而PD-1/TIGIT抑制释放免疫抑制，增强T细胞介导的肿瘤清除。

一线顺铂不耐受人群中的高疾病控制率超过95%，尤其值得注意，因为历史上这一队列的治疗选择有限。同样，二线设置中观察到的持久响应支持该组合在现有疗法之外改善结果的潜力。

局限性包括相对较小的样本量和缺乏随机对照组。正在进行的II/III期研究如TROPION-Urothelial03将提供与标准化疗方案相比的有效性和安全性数据，明确该方案的临床效用。

结论

Datroway加rilvegostomig联合治疗在晚期尿路上皮癌中表现出令人印象深刻的疗效，具有高响应率和疾病控制率，解决了不适合铂类治疗或先前治疗后进展的患者的未满足需求。这些II期发现证明了推进至关键试验的合理性，可能会预示一种整合ADC与免疫检查点双重阻断的新的一线和二线治疗方法。

未来的工作应集中在长期安全监测、响应预测的生物标志物识别以及进一步提高这种具有挑战性的疾病的持久缓解率的联合策略上。

资金和临床试验

这项研究由阿斯利康和第一三共赞助。关键的II/III期TROPION-Urothelial03试验正在进行中，以进一步评估该方案。

参考文献

1. DATROWAY® Plus Rilvegostomig Showed Promising Tumor Responses in Patients with Metastatic Urothelial Cancer in TROPION-PanTumor03 Phase 2 Trial. BusinessWire. 2025年10月17日. https://www.businesswire.com/news/home/20251016311488/en/DATROWAY-Plus-Rilvegostomig-Showed-Promising-Tumor-Responses-in-Patients-with-Metastatic-Urothelial-Cancer-in-TROPION-PanTumor03-Phase-2-Trial