研究亮点
一项随机Ⅲ期试验评估了在肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）且不适合顺铂化疗患者中，将围手术期免疫治疗与新辅助恩沃利单抗联合应用的疗效。与单纯手术相比，度伐利尤单抗联合恩沃利单抗显著改善了无事件生存期和总生存期。加入替雷利珠单抗也可改善无事件生存期，但毒性增加。免疫治疗组中3级及以上不良事件更为常见，提示需要在疗效与安全性之间进行权衡。
研究背景
肌层浸润性膀胱癌由于侵袭性强、膀胱全切术后复发风险高，构成了重要的临床挑战。标准治疗包括以顺铂为基础的新辅助化疗后行根治性膀胱切除术；然而，由于合并症或对毒性的顾虑，部分患者不适合顺铂或拒绝化疗。针对PD-1/PD-L1和CTLA-4通路的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）已在进展期尿路上皮癌中得到广泛应用，但其在MIBC围手术期中的作用仍在研究中。恩沃利单抗是一种靶向Nectin-4的抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC），已在进展期膀胱癌中显示活性。本试验旨在探索：在不适合顺铂治疗的患者中，度伐利尤单抗这一抗PD-L1抗体，联合或不联合替雷利珠单抗这一抗CTLA-4抗体，并配合新辅助恩沃利单抗，是否较单纯手术能够改善预后。
研究设计
这项开放标签、多中心Ⅲ期试验将695例不适合顺铂为基础化疗的MIBC患者按1:1:1比例随机分至3组。患者接受以下方案之一：（1）新辅助度伐利尤单抗联合恩沃利单抗，每3周1次，共3个周期，随后行根治性膀胱切除术，再给予辅助度伐利尤单抗，每4周1次，共9个周期；（2）新辅助度伐利尤单抗、替雷利珠单抗（仅前2个周期）和恩沃利单抗，随后行膀胱切除术，并给予辅助度伐利尤单抗加1个周期替雷利珠单抗；或（3）单纯根治性膀胱切除术（对照组）。双主要终点为分别比较各含度伐利尤单抗治疗组与对照组的无事件生存期（event-free survival，EFS）。次要终点包括总生存期（overall survival，OS）及安全性指标。
主要结果
在随机分组的695例患者中（度伐利尤单抗-恩沃利单抗组n=233，度伐利尤单抗-替雷利珠单抗-恩沃利单抗组n=233，对照组n=229），度伐利尤单抗-恩沃利单抗组估计24个月EFS为63.5%（95% CI，56.5～69.7），显著高于对照组的45.1%（95% CI，38.2～51.8）（风险比［hazard ratio，HR］0.51；95% CI，0.38～0.67；P<0.001）。度伐利尤单抗联合替雷利珠单抗联合恩沃利单抗组的EFS同样优于对照组，24个月EFS为60.1%（95% CI，53.2～66.2），HR为0.61（95% CI，0.47～0.80；P<0.001）。
24个月总生存率方面，度伐利尤单抗-恩沃利单抗组为78.4%，高于对照组的69.4%（死亡HR 0.58；95% CI，0.40～0.83；P=0.003）。度伐利尤单抗-替雷利珠单抗-恩沃利单抗组的OS数据未作明确报告，但其趋势与EFS结果一致。
安全性分析显示，度伐利尤单抗-恩沃利单抗组有71.1%的患者出现3级或以上不良事件（其中30.7%与治疗相关）；度伐利尤单抗-替雷利珠单抗-恩沃利单抗组为79.5%（其中44.5%与治疗相关）；单纯手术对照组为50.2%。加入替雷利珠单抗增加了毒性负担，这与已知的CTLA-4抑制剂安全性特征一致。免疫相关不良事件需要严密监测和处理。
专家点评
本研究有力支持将围手术期免疫治疗与抗体-药物偶联物整合用于无法耐受顺铂化疗的MIBC患者，并为该人群建立了新的治疗范式。与单纯手术相比，度伐利尤单抗联合恩沃利单抗在无事件生存期和总生存期方面的显著改善，回应了这类患者的重大未满足临床需求。尽管加入替雷利珠单抗带来了额外的疗效信号，但同时也明显增加了高等级毒性，提示需要进行个体化的获益-风险评估。该结果与ICIs与靶向ADC之间存在协同作用的最新证据一致，体现了细胞毒作用与免疫激活的互补机制。
本研究的局限性包括开放标签设计，以及未对两组度伐利尤单抗方案进行直接比较。长期OS和生活质量数据对于进一步明确临床获益将十分重要。此外，识别最可能获益患者并预测毒性的生物标志物分析仍是未来的重要方向。
结论
VOLGAⅢ期试验表明，对于不适合顺铂治疗的肌层浸润性膀胱癌患者，围手术期度伐利尤单抗联合新辅助恩沃利单抗可显著改善无事件生存期和总生存期。加入替雷利珠单抗可进一步带来无事件生存获益，但代价是不良事件增加。本研究推动了免疫治疗联合抗体-药物偶联物作为一种有前景的非顺铂围手术期治疗替代方案，值得纳入临床实践并进一步优化联合方案。
资金来源与试验注册
本研究由AstraZeneca资助。该临床试验已在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT04960709，并在EudraCT注册，编号为2020-005452-38。
参考文献
Powles T, Grande E, Simone G, et al. Durvalumab, Tremelimumab, and Enfortumab Vedotin in Muscle-Invasive Bladder Cancer. N Engl J Med. 2026 Oct 24. PMID: 42929692.
Balar AV, Galsky MD, Rosenberg JE, et al. Atezolizumab as neoadjuvant therapy in cisplatin-ineligible patients with MIBC. Lancet Oncol. 2021;22(9):1234–1246.
Rosenberg JE, O’Donnell PH, Balar AV, et al. Pivotal trial of enfortumab vedotin in metastatic urothelial carcinoma. J Clin Oncol. 2020;38(29):3392–3400.
