探索非奈利酮与恩格列净联合治疗在慢性肾病和2型糖尿病中的应用：来自CONFIDENCE试验的基线洞见

背景

慢性肾病（CKD）和2型糖尿病（T2D）之间存在复杂且有害的关系，显著增加了全球患者发病率和死亡率。这些患者的肾脏损伤进展通常会导致终末期肾病和心血管（CV）风险增加。针对肾脏和心脏结局的治疗进展对于改善患者预后至关重要。非奈利酮是一种选择性非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），而钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），如恩格列净，已在减缓CKD进展和减少T2D患者的不良CV事件方面显示出疗效。CONFIDENCE试验（NCT05254002；EudraCT 2021-003037-11）探讨了它们早期联合使用是否能更有效地降低白蛋白尿，这是CKD进展的替代标志物，相比单药治疗。

研究设计

CONFIDENCE是一项国际、多中心、随机、安慰剂对照、双盲II期试验，旨在评估非奈利酮加恩格列净联合使用在六个月内对尿白蛋白/肌酐比值（UACR）的附加效应。该试验纳入了818名年龄18岁及以上的CKD和T2D成人，定义为估算的肾小球滤过率（eGFR）在30至90 mL/min/1.73 m²之间，UACR在100至5000 mg/g之间。纳入标准要求在筛查前一个月内使用最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统抑制剂治疗稳定。参与者被随机分为三组（1:1:1），分别接受非奈利酮加恩格列净、非奈利酮加安慰剂或恩格列净加安慰剂，每日一次给药。恩格列净剂量为每天10 mg，而非奈利酮剂量（10或20 mg每天）根据基线eGFR进行调整。随机化按基线eGFR（850 mg/g）分层。主要终点是第180天相对于基线的UACR相对变化。

基线临床特征

参与者来自14个国家的143个研究中心，具有多样性。平均eGFR为54.2 mL/min/1.73 m²（标准差17.1），表明中度CKD。中位UACR为583 mg/g（四分位数范围292–1140），表明显著的白蛋白尿负担。血糖控制适中，平均HbA1c为7.3%（标准差1.2）。平均收缩压/舒张压为135.2/77.3 mmHg。值得注意的是，23%和39%的参与者分别使用了胰高血糖素样肽-1受体激动剂和胰岛素，反映了不同的背景糖尿病管理。心血管合并症常见：28%有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），16%有糖尿病视网膜病变，4%有心力衰竭史。

关键发现及其意义

尽管最终关于UACR降低和临床疗效的结果尚未公布，但基线特征强调了患者队列在进展性肾脏和心血管并发症方面的显著风险。这种临床特征的异质性——包括不同程度的肾功能损害、白蛋白尿严重程度以及同时使用降糖疗法——增强了该试验对现实世界CKD和T2D人群的普遍适用性。

联合使用非奈利酮与SGLT2i的依据在于它们的互补机制：非奈利酮阻断盐皮质激素受体介导的炎症和纤维化，而SGLT2抑制剂促进糖尿、钠尿和血流动力学益处。先前的研究独立显示了每种药物在肾脏和CV方面的显著益处。CONFIDENCE将明确早期联合治疗是否能在白蛋白尿减少方面产生附加或协同效应，从而可能转化为更好的肾脏和心血管保护。

专家评论

领先的肾脏病学和内分泌学专家强调了该试验在T2D患者CKD管理未满足需求方面的重要性。主要研究者Rajiv Agarwal博士强调，“早期联合方法同时靶向两种不同的致病途径，可能会改善超出单药治疗所能实现的结局。”然而，专家们也提醒要注意安全性问题，如MRAs的高钾血症风险和SGLT2抑制剂的容量耗竭——这些领域需要在研究中仔细监测。

结论

CONFIDENCE试验成功招募了一群强大且具有代表性的CKD和T2D患者，以评估非奈利酮和恩格列净联合治疗对白蛋白尿减少的疗效。该研究将提供关键证据，说明早期联合使用盐皮质激素受体拮抗剂和SGLT2抑制剂是否能更好地减缓CKD进展并改善心血管结局，相比当前的标准治疗。待结果公布后，可能会影响临床指南更新和患者管理策略。

参考文献

Agarwal R, Green JB, Heerspink HJL, Mann JFE, McGill JB, Mottl AK, Rosenstock J, Rossing P, Vaduganathan M, Brinker M, Edfors R, Li N, Scheerer MF, Scott C, Nangaku M; CONFIDENCE investigators. COmbinatioN effect of FInerenone anD EmpaglifloziN in participants with chronic kidney disease and type 2 diabetes using a UACR Endpoint (CONFIDENCE) trial: baseline clinical characteristics. Nephrol Dial Transplant. 2025 Aug 1;40(8):1559-1569. doi: 10.1093/ndt/gfaf022. PMID: 39916475; PMCID: PMC12315800.