高风险非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）治疗范式的演变：检查点抑制剂与卡介苗联合疗法的关键综合

引言：高风险NMIBC的未满足需求

几十年来，经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）后，卡介苗（BCG）治疗一直是高风险非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）患者的不二选择。虽然短期内效果显著，但临床现实仍然严峻：约40%的患者在治疗后的前两年内出现疾病复发或进展。对于这些患者，预后往往不佳，有限的保膀胱治疗选择通常需要进行根治性膀胱切除术，这是一项与显著发病率和生活质量影响相关的手术。

在精准医疗时代，免疫检查点抑制剂（ICIs）在转移性尿路上皮癌中的成功自然导致了其在NMIBC中的研究。生物学原理令人信服：BCG诱导局部炎症反应，上调PD-L1表达，可能为PD-(L)1阻断创造协同环境。本文综合了三项具有里程碑意义的III期试验——POTOMAC、CREST和ALBAN的证据，评估将ICIs加入BCG是否能最终打破高风险NMIBC的治疗平台期。

试验设计和患者人群

所有三项试验均针对BCG初治的高风险NMIBC患者，但在使用的具体PD-(L)1抑制剂和给药方案上有所不同。

POTOMAC试验（NCT03528694）

这是一个随机、开放标签试验，共纳入1,018名患者，分为三个组：度伐利尤单抗加BCG诱导和维持（I+M）、度伐利尤单抗加BCG诱导仅、BCG I+M单独。度伐利尤单抗每四周静脉注射一次，共13个周期。主要终点是由研究者评估的无病生存期（DFS）。

CREST试验（NCT04165317）

CREST评估了一种新型抗PD-1抗体萨桑利单抗，通过皮下给药。该试验将1,055名患者随机分为三组：萨桑利单抗加BCG I+M、萨桑利单抗加BCG诱导仅、BCG I+M单独。主要终点是无事件生存期（EFS）。

ALBAN试验（GETUG-AFU 37）

这项国际试验将517名患者随机分配接受静脉注射阿替利珠单抗（一种抗PD-L1抗体）一年，联合BCG或单独使用BCG。与其他试验一样，主要终点是由研究者评估的EFS。

综合疗效：两种结果的故事

这三项试验代表了2,590名患者，其证据的综合呈现了一个复杂的疗效图景。荟萃分析表明，涉及BCG维持的联合疗法与单独使用BCG相比，显著改善了EFS（合并HR 0.77，95% CI 0.60-0.99）。

积极信号：POTOMAC和CREST

POTOMAC和CREST试验均达到了其主要终点。在POTOMAC中，度伐利尤单抗加BCG I+M组的复发或死亡风险降低了32%（HR 0.68；p=0.015），而BCG单独组则没有。同样，CREST试验显示，萨桑利单抗加BCG I+M的EFS显著延长（HR 0.68；p=0.0095），36个月EFS率分别为82.1%和74.8%（对照组）。重要的是，这些益处在包括原位癌（CIS）和T1病变在内的各个亚组中均有观察到。

ALBAN的分歧

相比之下，ALBAN试验未能达到其主要终点。阿替利珠单抗加BCG组与BCG单独组之间在EFS方面没有显著差异（HR 0.98；p=0.9106）。这一阴性结果在所有预设亚组中均一致。ALBAN的失败表明，将ICIs与BCG联合使用的益处可能不是一类效应，而是特定于药物、剂量或给药时间。

安全性和生活质量考虑

尽管在三项试验中的两项中疗效结果令人鼓舞，但它们在毒性方面也带来了显著的成本。荟萃分析突出显示，联合疗法的治疗相关不良事件（TRAEs）显著增加。

3级和4级毒性

3级及以上TRAEs在联合治疗组中显著更频繁。对于接受ICI加BCG诱导和维持的患者，高级别毒性的风险比（RR）为3.97（95% CI 2.54-6.21）。在POTOMAC试验中，21%的度伐利尤单抗加BCG I+M组患者经历了3级或4级TRAEs，而BCG单独对照组仅为4%。虽然没有报告治疗相关死亡，但考虑到患者群体通常年龄较大且合并症较多，严重毒性的增加负担不容忽视。

患者报告的结果

除了临床毒性外，荟萃分析还注意到，在ICI加BCG维持组中，患者报告的生活质量（QoL）有中等程度下降。这种下降反映了全身免疫治疗负担加上局部BCG的副作用。对于许多NMIBC患者来说，维持QoL是治疗的主要目标，因此这些发现成为风险-收益讨论的重要组成部分。

专家评论：解读分歧

关于度伐利尤单抗和萨桑利单抗的阳性结果与阿替利珠单抗的阴性结果之间的分歧，泌尿肿瘤学家展开了激烈辩论。几个因素可能解释这种分歧：

1. 药物特异性疗效：抗PD-1（萨桑利单抗）或特定抗PD-L1（度伐利尤单抗）抗体在NMIBC微环境中的生物活性可能与阿替利珠单抗不同。
2. 给药和持续时间：给药途径（皮下 vs. 静脉）和具体的维持方案可能影响膀胱内的局部免疫反应。
3. 生物标志物选择：目前尚无经过验证的生物标志物可以预测哪些NMIBC患者将从ICI添加中受益。ALBAN试验的研究人员强调，未来的研究必须集中在基于生物标志物的患者选择上，以确定真正有可能响应的患者。

临床上，这些结果表明，虽然ICI加BCG维持是一种潜在的新治疗范式，但还不应被视为普遍标准。中等确定性的EFS改善证据必须权衡高级别毒性的明确增加以及总体生存（OS）获益的缺乏（合并HR 0.92，95% CI 0.67-1.26）。

结论和未来方向

将检查点抑制剂整合到BCG初治高风险NMIBC的管理中，标志着泌尿肿瘤学的一个重要里程碑。POTOMAC和CREST试验提供了强有力的证据，证明度伐利尤单抗和萨桑利单抗在标准BCG维持方案中加入时，可以显著延迟疾病复发。然而，ALBAN的阴性结果提醒我们，这一领域的治疗成功是复杂且可能特定于药物的。

目前，BCG单药仍然是高风险NMIBC的标准治疗。添加ICIs可以带来有意义的EFS获益，但需要仔细选择患者，并充分讨论系统性毒性的增加风险。随着生存数据的成熟和生物标志物研究的发展，临床医生将能够更好地识别最有可能从这种强化方法中受益的特定患者亚群。

资助和注册

– POTOMAC：由阿斯利康资助；ClinicalTrials.gov NCT03528694。
– CREST：由辉瑞资助；ClinicalTrials.gov NCT04165317。
– ALBAN：由罗氏/基因泰克资助；ClinicalTrials.gov NCT02844933。

参考文献

1. Scilipoti P, et al. 检查点抑制剂联合卡介苗（BCG）在BCG初治高风险非肌肉浸润性膀胱癌中的疗效和安全性：来自ALBAN、CREST和POTOMAC试验的证据综合。Eur Urol. 2025.
2. De Santis M, et al. 度伐利尤单抗联合BCG用于BCG初治、高风险、非肌肉浸润性膀胱癌（POTOMAC）：随机、开放标签、III期试验的最终分析。Lancet. 2025.
3. Shore ND, et al. 萨桑利单抗联合BCG用于BCG初治、高风险非肌肉浸润性膀胱癌：随机III期CREST试验。Nat Med. 2025.
4. Roupret M, et al. ALBAN（GETUG-AFU 37）：一项国际、随机、开放标签的III期试验，评估静脉注射阿替利珠单抗和膀胱内卡介苗（BCG）联合治疗与单独BCG治疗BCG初治高风险、非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）的疗效。Ann Oncol. 2026.